一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法

文檔序號:10678119
一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法,將2?(2?溴苯基)咪唑[1,2?a]吡啶或其衍生物、炔類化合物和疊氮化鈉溶于N,N?二甲基甲酰胺中,然后加入碘化亞銅和碳酸鉀,于120℃反應6h,然后加入過渡金屬鹽催化劑與添加劑或/和氧化劑,于80?130℃反應制得吡啶[2',1':2,3]咪唑[4,5?c][1,2,3]三氮唑[1,5?a]喹啉類化合物。本發明通過雙金屬催化下的串聯反應,一鍋兩步得到吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物,從而實現在一鍋反應中不僅構筑出喹啉環和1,2,3?三氮唑環,而且將吡啶并咪唑、1,2,3?三氮唑以及喹啉等雜環結構單元稠合在一起,直接得到五環芳香體系,效率高,且避免了文獻方法中因對反應中間體的純化處理等引起的資源浪費和環境污染。
【專利說明】
一種吡啶并咪唑并[1 ,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成 方法
技術領域
[0001 ]本發明屬于有機合成技術領域,具體涉及一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹 啉類化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 1,2,3_三氮唑在藥物化學領域占有重要的地位,許多含有這一結構單元的有機分 子都表現出良好的抑制HIV蛋白酶、抗癌、抗肺結核和抗真菌等藥物活性。另外,由于其對代 謝降解的穩定性和良好的氫鍵形成能力,1,2,3_三氮唑也是藥物分子設計中較為理想的連 接單元。另一方面,吡啶并咪唑不僅是許多抗病毒、抗菌、抗癌以及刺激神經組織藥物的基 本骨架,而且還被廣泛應用于生物探針、熒光染料和光電材料等領域,顯示出廣闊的應用前 景。本發明所合成的吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物是吡啶并咪唑和1,2,3-三氮唑并喹啉這兩類重要結構單元的雜化體。由于在其分子中包含了上述兩種優勢結構并 且具有更大的共輒系統,預期這一新的含氮稠雜環結構將表現出更加顯著的生物活性和優 異的光學及電學性能。該類化合物目前僅有的合成方法是通過銅催化下3-溴-2-(2-溴苯 基)咪唑[l,2-a]B[t啶與炔和疊氮化鈉的環加成及偶聯等反應得到(Pericherla, K. ; Jha, A. ; Khungar, Β· ; Kumar, A. Org. Zeii.2013, 25,4304.),這一方法盡管比較有效,但 其所用原料3-溴-2-(2-溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶需以2-(2-溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶為原 料經溴代反應得到,所以尚存在原料不易得到、反應步驟多、原子經濟性差和環境因子低等 缺點。因此,開發吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的簡便、高效合成新方法具 有重要的價值。

【發明內容】

[0003] 本發明解決的技術問題是提供了一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合 物的合成方法,該合成方法從簡單易制備的原料出發,通過雙金屬催化下的串聯反應,一鍋 兩步得到吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物,從而實現在一鍋反應中不僅構筑 出喹啉環和1,2,3-三氮唑環,而且將吡啶并咪唑、1,2,3-三氮唑以及喹啉等雜環結構單元 稠合在一起,直接得到五環芳香體系,整個合成過程簡單高效,操作方便,條件溫和且底物 適用范圍廣。
[0004] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案,一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮 唑并喹啉類化合物的合成方法,其特征在于:將2-(2-溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶或其衍生物 1、炔類化合物2和疊氮化鈉3溶于N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入碘化亞銅和碳酸鉀,于120 °C反應6h,然后加入過渡金屬鹽催化劑與添加劑或/和氧化劑,于80-130°C反應制得吡啶 [2 ',Γ : 2,3 ]咪唑[4,5-C] [ 1,2,3 ]三氮唑[1,5-a]喹啉類化合物,該合成方法中的反應方程 式為:
其中Ri為氫、氯、甲基、烷氧基或三氟甲基,R2為氫、氟、氯、甲基、烷氧基、亞甲二氧基或 三氟甲基,R3為苯基、取代苯基、烷基、芐基或噻吩基,取代苯基苯環上的取代基為氟、溴、甲 基、烷氧基或三氟甲基,過渡金屬鹽催化劑為醋酸鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或 雙(三苯基膦)二氯化鈀,添加劑為冰乙酸或三甲基乙酸,氧化劑為醋酸銅、三氟甲磺酸銅或 氧氣。
[0005] 進一步優選,所述的2-(2-溴苯基)咪唑[l,2_a]吡啶或其衍生物、炔類化合物、疊 氮化鈉、碘化亞銅與碳酸鉀的投料摩爾比為1:1.2:1.2:0.1:1.2,2-(2-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶或其衍生物與過渡金屬鹽催化劑的投料摩爾比為1:0.05,2-(2_溴苯基)咪唑[1,2-a ]吡啶或其衍生物與添加劑的投料摩爾比不大于1:4,2- (2-溴苯基)咪唑[1,2-a ]吡啶或其 衍生物與氧化劑醋酸銅或三氟甲磺酸銅的投料摩爾比不大于1:1。
[0006] 進一步優選,所述的2-(2-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶或其衍生物與添加劑的投料 摩爾比為1:1-4,2-(2-溴苯基)咪唑[1,2- 3]吡啶或其衍生物與氧化劑的投料摩爾比為1: 0·Η〇
[0007] 進一步優選,所述的烷氧基為甲氧基。
[0008] 本發明具有以下優點:(1)合成過程簡單、高效。本發明通過雙金屬催化下的串聯 反應,一鍋兩步得到吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物,從而實現在一鍋反應中 不僅構筑出喹啉環和1,2,3-三氮唑環,而且將吡啶并咪唑、1,2,3-三氮唑以及喹啉等雜環 結構單元稠合在一起,直接得到五環芳香體系,效率高,且避免了文獻方法中因對反應中間 體的純化處理等引起的資源浪費和環境污染。(2)原料易于制備。(3)反應操作簡便。(4)底 物的適用范圍廣。因此,本發明為吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成提供 了一種高效且可持續的新方法。
【具體實施方式】
[0009] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明,但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例,凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0010] 實施例1
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol, 91 mg),并將反應瓶再次置于 120 °C油浴 中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后 有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過硅膠柱分離(石油醚/ 乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(42 mg,25%)。該化合物的表征數據如下匪R (400 MHz, c/i-TFA) δ 6.99 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J =7.2 Hz, 4H), 7.60 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.83-7.93 (m, 4H), 8.38 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, /= 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, c/i-TFA) δ 109.7, 109.8, 112.6, 113.5, 115.4, 117.8, 118.0, 118.2, 118.8, 123.8, 129.4, 130.7, 132.1, 133.2, 134.2, 137.8, 142.0. MS: 336 [M+H]+〇
[0011] 實施例2 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (0.5 mmol , 30 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(60 mg,36%)。
[0012] 實施例3 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 mmol , 60 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg),并將反應 瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯 萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干, 過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(97 mg,58%)。
[0013] 實施例4 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(119 mg,71%)。
[0014] 實施例5 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (2 mmol , 120 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg),并將反應 瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯 萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干, 過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a( 117 mg,70%)。
[0015] 實施例6 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、三甲基乙酸(1 · 5 mmol , 153 mg)和 Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg), 并將反應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用 乙酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過 濾,旋干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(114 mg,68%)。
[0016] 實施例7 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入PdCl2 (0.025 mmol , 4 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg),并將反應瓶再次 置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3 ),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過硅膠柱 分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(70 mg,42%)。
[0017] 實施例8 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入三(二亞芐基丙 酬)二鈕(0.025 mmol, 23 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol, 90 mg)和 Cu(0Ac)2 (0.5 mmol, 91 mg),并將反應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反 應,用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干 燥。過濾,旋干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(92 mg,55%)。
[0018] 實施例9 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入二(三苯基膦)二 氣化鈕(0.025 mmol , 18 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg), 并將反應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用 乙酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過 濾,旋干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(97 mg,58%)。
[0019] 實施例10 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和三氣甲橫酸銅(0.5 mmol , 181 mg),并 將反應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙 酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾, 旋干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(101 mg,60%)。
[0020] 實施例11 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和AcOH (1.5 mmol, 90 mg),抽真空充氧氣,重復三次,再將反應瓶置 于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3 ),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過硅膠柱 分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(70 mg,42%)。
[0021] 實施例12 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和AcOH (1.5 mmol, 90 mg),并將反應瓶再次置于120 °C油浴中,攪 拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3),之后有機 相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸 乙酯=1/1)得到目標產物4a(67 mg,40%)。
[0022] 實施例13 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(116 mg,69%)。
[0023] 實施例14 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶置于80 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a(97 mg,58%)。
[0024] 實施例15 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶置于100 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a( 116 mg,63%)。
[0025] 實施例16 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶置于130 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋干,過 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4a( 114 mg,68%)。
[0026] 實施例17
在10 mL圓底燒瓶中加入lb (0.5 mmol , 143 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4b(122.2 mg,70%)。該化合物的 表征數據如下:111匪1?(400 1!^,0)(:13)5 2.01(8,3!〇,7.2〇-7.27(111,2!〇,7.59\-7.65 (m,3H),7.70-7.77 (m,4H),7.81 (td,/ι = 8.0 Hz, /之=1.2 Hz, 1H), 8.69 (dd,/1 = 7.6 Hz, /之=0.8 Hz, 1H),8.94 (d,/ = 8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 18.0, 112.7, 116.9, 117.1, 119.1, 122.4, 122.9, 124.0, 126.1, 127.6, 128.3, 129.3, 129.5, 130.4, 131.4, 131.7, 132.2, 137.5, 139.7, 147.1. HRMS calcd for C22H16N5: 350.1400 [M+H]+, found: 350.1385〇
[0027] 實施例18
在10 mL圓底燒瓶中加入lc (0.5 mmol , 170 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4c (117 mg,58%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 7.57 (t,/= 7.6 Hz, 2H),7.65 (d,/ = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.30 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 8.66 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, c/i-TFA) δ 112.8,113.8,114.3, 118.2, 120.8 (q, Vc-f = 180.8 Hz), 121,3, 123.5, 124.5, 124.8 (q, 2/c-f = 16.0 Hz), 128.7 (q, 3/c-f = 2.9 Hz), 130.0, 130.9, 131.0, 131.9, 132.6, 133.5, 134.0, 134.9, 135.9, 142.9. HRMS calcd for C22H13F3N5: 404.1118 [M+H]+, found: 404.1122。
[0028] 實施例19
在 10 mL圓底燒瓶中加入Id (0.5 mmol , 153 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4d(129 mg,70%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (dd, /1 = 9.6 Hz, = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 4H), 7.82 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 8.63 (d,/= 8.0 Hz, 1H),8.91 (d,/= 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 113.2, 117.2, 117.9, 118.7, 120.8, 122.3, 124.1, 126.1, 127.7, 128.5, 128.6, 129.8, 129.9, 131.5, 131.55, 131.57, 138.0, 140.4, 146.2. HRMS calcd for C21H13CIN5: 370.0854 [M+H]+, found: 370.0853。
[0029] 實施例20
在10 mL圓底燒瓶中加入le (0.5 mmol , 151 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4e(137 mg,75%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.92 (s,3H), 6.35 (dd,/1 = 7.6 Hz, /之 =2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.75 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.64 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 55.8, 94.8, 107.6, 112.4, 117.1, 118.8, 122.5, 123.9, 127.5, 128.4, 128.5, 129.3, 131.15, 131.21, 132.1, 136.9, 140.1, 150.2, 159.6. HRMS calcd for C22Hi5N5〇Na: 388.1169 [M+Na]+, found: 388.1158。
[0030] 實施例21 在10 mL圓底燒瓶中加入If (0.5 mmol ,
145 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4f(115 mg,65%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.65 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.46 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.69 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 7.74 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 8.54 (t, /= 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ 103.9 (d, 2/c-f = 27.0 Hz), 112.3,112.6,115.2,116.0 (d, 2/c-f = 23.8 Hz), 117.6, 122.6, 126.1 (d, 3/c-f = 8.7 Hz), 127.4, 128.1, 128.5, 129.5, 131.3, 131.7, 132.1 (d, 3/c-f = 10.4 Hz), 137.6, 139.5, 148.0, 163.0 (d, Vc-f = 248.5 Hz). HRMS calcd for C21H13FN5: 354.1150 [M+H] + , found: 354.1136。
[0031] 實施例22 在 10 mL圓底燒瓶中加入lg (0.5 mmol ,
153 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4g(133 mg,72%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.68 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t,/ = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.79 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.86 (d, /= 1.2 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 112.8, 112.9, 117.1, 117.3, 117.8, 122.6, 125.3, 127.5, 128.1, 128.2, 128.5, 129.5, 131.3, 131.67, 131.71, 135.7, 137.7, 139.3, 148.1. HRMS calcd for C2iHi2ClN5Na: 392.0673 [M+Na] +, found: 392.0660〇
[0032] 實施例23
在 10 mL圓底燒瓶中加入lh (0.5 mmol , 143 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4h(119 mg,68%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.61 (s,3H), 6.59 (td,/1 = 7.2 Hz, /之 =0.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 3H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 22.1,112.3,116.2,116.8,117.5,122.3,123.6, 127.0, 128.1, 128.4, 128.9, 129.3, 131.2, 131.3, 132.0, 135.2, 137.4, 139.8, 140.3, 147.8. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na] +, found: 372.1186〇
[0033] 實施例24
在10 mL圓底燒瓶中加入li (0.5 mmol , 151 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4i (117 mg,64%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.04 (s,3H), 6.67 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, /= 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.81 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, /= 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, /= 9.2 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 56.0, 104.4, 112.5, 113.3, 117.7, 118.7, 119.3, 120.1, 121.6, 125.8, 127.3, 128.2, 128.4, 129.3, 131.3, 132.1, 137.5, 139.6, 147.9, 159.0. HRMS calcd for C22H16N5O: 366.1349 [M+H] +, found: 366.1361。
[0034] 實施例25
在10 mL圓底燒瓶中加入lj (0.5 mmol , 170 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4j(143 mg,71%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.73 (td,= 7.2 Hz, /之=1.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.55 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.88 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, /1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.07 (d, /= 8.8 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCh) δ 113.1,113.6, 117.98, 118.03, 119.0, 122.0 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 124.0 (q, Vc-f = 227.8 Hz), 126.1 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 127.8, 128.2, 128.6, 129.6, 129.7, 129.9, 131.3, 131.5, 133.0, 138.0, 139.3, 148.4. HRMS calcd for C22H13F3N5: 404.1118 [M+H]+, found: 404.1132。
[0035] 實施例26
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2b (0.6 mmol , 72 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4k(120 mg,68%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.76 (td,/j = 7.2 Hz, /之=0.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.57 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.71 (td, J1 =6.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.69 (dd, /1 = 8.0 Hz, /之=1.2 Hz, 1H),8.92 (d,/= 8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 112.8,115.6 (d,2/c-f = 21.4 Hz), 117.1,118.0,118.9,122.5,124.1, 127.4, 127.7, 127.9, 128.1 (d, 4/c-f = 3.2 Hz), 129.8, 131.4, 133.1 (d, 3/c-f = 7.9 Hz), 136.5,140.0,148.1,163.5 (d, Vc-f = 248.5 Hz). MS: 354 [M+H] +。
[0036] 實施例27
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2c (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物41 (126 mg,72%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.54 (s,3H), 6.68 (td,/ι = 7.2 Hz, /之 =0.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.59 (d, /= 8.0 Hz, 3H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.62 (dd, Jj = 8.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 21.6,112.5,113.0,117.0,117.7, 118.8, 122.3, 123.9, 127.2, 127.5, 128.3, 129.0, 129.1, 129.6, 131.2, 131.4, 137.7, 139.3, 139.7, 148.0. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na]+, found: 372.1202。
[0037] 實施例28
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2d (0·6 mmol , 102 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4m (133 mg,66%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.77 (td,/! = 6.8 Hz, /之=0.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.53 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 5H), 8.64 (dd, J1 = 8.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.5, 112.9, 117.1, 118.0, 118.8, 122.3, 123.8 (q, Vc-f = 233.4 Hz), 124.0, 125.4 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 127.5, 127.8, 127.9, 129.9, 131.1, 131.3, 131.4, 135.7, 136.1, 140.3, 148.2. HRMS calcd for C22H13F3N5: 404.1118 [M+H] + , found: 404.1104〇
[0038] 實施例29
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2e (0·6 mmol , 108 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4n(141 mg,68%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.80 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t,/ = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m,3H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.64 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ 112.7, 112.8, 117.0, 117.9, 118.8, 122.2, 123.7, 124.0, 127.4, 127.7, 128.0, 129.8, 130.9, 131.3, 131.7, 132.7, 136.4, 140.1, 148.1. HRMS calcd for C2iHi2BrN5Na: 436.0168 [M+Na]+, found: 436.0158。
[0039] 實施例30
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2f (0.6 mmol , 79 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4〇 (135 mg,74%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.97 (s,3H), 6.72 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.73 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.66 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 55.6, 112.7, 113.1, 113.8, 117.1, 117.8, 118.9, 122.4, 124.0, 124.2, 127.2, 127.5, 128.2, 129.6, 131.5, 132.6, 137.4, 139.7, 148.0, 160.5. MS: 366 [M+H]+〇 [0040] 實施例31
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2g (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4p (124 mg,71%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.48 (s,3H), 6.65 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, /= 8.0, 1H), 7.41 (d, /= 4.0 Hz, 1H), 7.46 (t, /= 7.6, 2H), 7.53 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 7.67 (t, /= 8.0, 1H), 7.75 (t, /= 8.8, 2H), 8.58 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 21.5, 112.4, 112.9, 117.0, 117.6, 118.8, 122.3, 123.9, 127.1, 127.5, 128.3, 128.4, 129.5, 130.0, 131.4, 131.8, 131.9, 137.8, 138.2, 139.7, 147.9. MS: 350 [M+H ]+ 〇
[0041 ] 實施例32
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2h (0.6 mmol , 72 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4q(118 mg,67%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.73 (t,/= 6.8 Hz, 1H), 7.30 (d,/ = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, /= 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 7.76 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 8.71 (d, /= 7.6 Hz, 1H),8.94 (d,/= 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.8,113.2,115.8 (d, 2/c-f = 21.1 Hz), 117.2, 118.0, 119.0, 120.5 (d, 2/c-f = 14.6 Hz), 123.8, 124.1, 124.7 (d, 4/c-f = 3.6 Hz), 127.4 (d, 3/c-f = 9.5 Hz), 127.7, 129.7, 130.9, 131.5, 131.7 (d, 3/c-f = 7.3 Hz), 133.1, 133.2, 140.1, 148.3, 160.7 (d, Vc-f = 246.5 Hz). HRMS calcd for C21H13FN5: 354.1150 [M+H] +,found: 354.1141。
[0042] 實施例33
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2i (0.6 mmol , 65 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4r(116 mg,68%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 7.23 (t,/= 6.8 Hz, 1H),7.30 (s,1H), 7.56 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 3.2 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.02- 8.09 (m,3H),8.51 (d,/= 8.0 Hz, 1H),8.91 (s,1H); 13C MMR(100MHz,c/i-TFA) δ 111.1, 111.6, 112.3, 112.5, 112.9, 113.5, 114.4, 115.4, 116.3, 116.7, 117.2, 119.2, 128.3, 129.8, 131.6, 132.6, 134.5, 137.9, 142.4. HRMS calcd for CigHnNsSNa: 364.0627 [M+Na]+, found: 364.0620〇
[0043] 實施例34
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2j (0.6 mmol , 83 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物4s (128 mg,69%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.85 (t,/= 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 8H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.28 (t, /= 8.0 Hz, 2H), 6.93 (td, /1 = 7.2 Hz, = 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m,2H),8.38 (dd,/i = 7.6 Hz, = 1.2 Hz, 1H),8.58-8.60 (m, 2H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ: 14.1, 22.6, 28.3, 29.2, 29.3, 29.4, 31.5, 31.8, 113.2, 113.4, 116.6, 118.1, 118.3, 122.0, 123.6, 125.5, 127.0, 127.2, 129.2, 131.2, 136.9, 138.6, 147.3. HRMS calcd for C23H25N5Na: 394.2002 [M+Na]+, found: 394.1983。
[0044] 實施例35
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2k (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4t(110 mg,63%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 5.04 (s,2H),7.06 (d,/= 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.04 (d, /= 3.2 Hz, 2H), 8.48 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.95 (d, /= 6.8 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, c/i-TFA) δ 109.8,112.1,112.6,112.8,113.5,115.4, 117.9, 118.1, 118.2, 119.2, 123.8, 127.4, 128.4, 128.7, 129.7, 132.2, 132.3, 134.3, 138.1, 142.1. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na]+, found: 372.1236。
[0045] 實施例36 在10 mL圓底燒瓶中加入lk (0.5 mmol ,
158 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4u(118 mg,62%)。該化合物的表 征數據如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.24 (s,2H), 6.67 (td,/1 = 7.2 Hz, /2 =1.2 Hz, 1H), 7.37 (td, /1 = 6.8 Hz, /2 = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, /= 7.2 Hz, 1H),7.60 (dd,/i = 5.2 Hz, /2 = 1.6 Hz, 3H),7.70-7.72 (m,2H),7.79 (d,/ =9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 97.6, 101.9, 102.4, 112.1, 112.3, 113.9, 117.5, 122.0, 127.2, 127.3, 128.3, 128.4, 129.3, 131.3, 132.1, 137.2, 140.1, 147.9, 148.1, 149.9. HRMS calcd for C22Hi3N5〇2Na: 402.0961 [M+Na] + , found: 402.0966。
[0046] 實施例37 在10 mL圓底燒瓶中加入11 (0.5 mmol ,
158 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4v(125 mg,66%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.67 (s,3H), 3.89 (s,3H), 6.33 (dd,/ι =7.6 Hz, /2 = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.48 (d, 8.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 22.0, 55.7, 94.8, 107.3, 111.9, 116.4, 116.9, 122.6, 123.6, 128.4, 128.5, 128.9, 129.3, 131.16, 131.21, 132.2, 136.8, 140.1, 140.3, 150.2, 159.4. HRMS calcd for C23H18N5O: 380.1506 [M+H]+, found: 380.1499。
[0047] 實施例38
在 10 mL圓底燒瓶中加入lm (0.5 mmol , 152 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4w( 121 mg,66%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.94 (s,3H), 7.10 (s,1H), 7.16 (dd,/ι =8.8 Hz, /2 = 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.62 (d, J =1.6 Hz, 2H), 7.64-7.65 (m, 1H), 8.23 (dd, /1 = 8.8 Hz, /2 = 2.8 Hz, 1H), 8.83-8.86 (m,1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 18.0,109.6 (d,Vc-f = 24.6 Hz), 113.2, 117.0, 117.5 (d, 2/c-f = 24.6 Hz), 119.4 (d, 3/c-f = 8.7 Hz), 120.9 (d, 3/c-f = 9.6 Hz), 122.5, 122.7, 126.1, 127.8, 128.3, 129.4, 130.6, 131.7, 132.1, 137.6, 138.9, 147.1, 161.6 (d, V c-f = 246.1 Hz). HRMS calcd for C22H15FN5: 368.1306 [M+H] + , found: 368.1309。
[0048] 實施例39
在10 mL圓底燒瓶中加入In (0.5 mmol , 150 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中,攪拌反應6 h,冷卻至室溫。然后,向反應體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg),并將反 應瓶再次置于120 °C油浴中,攪拌反應7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3),之后有機相用水和飽和食鹽水依次洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,旋 干,過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標產物4x(118 mg,65%)。該化合物的表 征數據如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.97 (s,3H), 2.64 (s,3H), 7.11 (s,1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.49 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 4H), 7.70-7.72 (m, 2H),8.43 (d,/= 8.0 Hz, 1H),8.65 (s,1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 18.0, 22.0, 112.1, 116.4, 116.6, 116.9, 122.1, 122.8, 123.6, 126.0, 128.2, 128.9, 129.2, 130.1, 131.2, 131.7, 132.3, 137.3, 139.7, 140.1, 146.9. HRMS calcd for C23Hi7N5Na: 386.1376 [M+Na]+, found: 386.1377〇
[0049] 以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特征及優點,本行業的技術人員應該 了解,本發明不受上述實施例的限制,上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原 理,在不脫離本發明原理的范圍下,本發明還會有各種變化和改進,這些變化和改進均落入 本發明保護的范圍內。
【主權項】
1. 一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法,其特征在于:將2-(2-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶或其衍生物1、炔類化合物2和疊氮化鈉3溶于N,N-二甲基甲酰 胺中,然后加入碘化亞銅和碳酸鉀,于120°C反應6h,然后加入過渡金屬鹽催化劑與添加劑 或/和氧化劑,于80_130°C反應制得吡啶[2',1' :2,3]咪唑[4,5-c][l,2,3]三氮唑[l,5-a] 喹啉類化合物,該合成方法中的反應方程式為:其中Ri為氫、氯、甲基、烷氧基或三氟甲基,R2為氫、氟、氯、甲基、烷氧基、亞甲二氧基或 三氟甲基,R3為苯基、取代苯基、烷基、芐基或噻吩基,取代苯基苯環上的取代基為氟、溴、甲 基、烷氧基或三氟甲基,過渡金屬鹽催化劑為醋酸鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或 雙(三苯基膦)二氯化鈀,添加劑為冰乙酸或三甲基乙酸,氧化劑為醋酸銅、三氟甲磺酸銅或 氧氣。2. 根據權利要求1所述的吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法,其 特征在于:所述的2-(2_溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶或其衍生物、炔類化合物、疊氮化鈉、碘化 亞銅與碳酸鉀的投料摩爾比為1:1.2:1.2:0.1:1.2,2-(2_溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶或其衍 生物與過渡金屬鹽催化劑的投料摩爾比為1:0.05,2-(2_溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶或其衍 生物與添加劑的投料摩爾比不大于1:4,2-(2_溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶或其衍生物與氧化 劑醋酸銅或三氟甲磺酸銅的投料摩爾比不大于1:1。3. 根據權利要求1或2所述的吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方 法,其特征在于:所述的2-(2_溴苯基)咪唑[l,2-a]吡啶或其衍生物與添加劑的投料摩爾比 為1:1-4,2-(2_溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶或其衍生物與氧化劑的投料摩爾比為1:0.1-1。4. 根據權利要求1所述的吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法,其 特征在于:所述的烷氧基為甲氧基。
【文檔編號】C07D471/22GK106046002SQ201610411384
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月12日
【發明人】范學森, 李彬, 王澤 , 張新迎, 郭勝海
【申請人】河南師范大學
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