一種氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法與流程

文檔序號:18232115發布日期:2019-07-20 01:31
一種氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法與流程

本發明屬于化合物制備方法,具體涉及一種用于氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法。

技術背景

多沙普侖是一種能直接興奮延髓呼吸中樞與血管運動中樞的藥物,其作用原理是可通過頸動脈化學感受器、興奮呼吸中樞。其特點是作用快,維持時間短。臨床用于麻醉藥、中樞抑制藥引起的中樞抑制。

多沙普侖主要在肝臟代謝,而酮多沙普侖是其中一種代謝產物,并且基于現有的研究表明,酮多沙普侖有活性,在體內的清除半衰期為4~8.5h。

氘是氫的一種非放射性同位素,符號為D。在自然界中氘的同位素豐度約為0.016%。氘標記化合物是穩定同位素標記化合物,它是將化合物中的氫原子或部分氫原子用氘原子取代的化合物。

氘標記化合物在生物醫學、藥物代謝動力學中都發揮著不可替代的作用。通過對氘標記化合物的研究,可以研究藥物代謝途徑、代謝機理以及動力學參數。

隨著時代的進步、科技水平的提高,人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識。美國食品藥品監督管理局(FDA)頒布的工業指南中指出新藥研究中,藥物代謝安全評價必須要使用同位素標記技術。

本發明提供的氘標記多沙普侖及其代謝物的合成方法,目前尚未有報道,通過對這兩個化合物的合成和研究,可以對多沙普侖在人體內的代謝過程以及藥物動力學進行更深入的研究,使多沙普侖的藥效更好,副作用更小,使其具有更好的藥用前景。



技術實現要素:

發明目的:為了解決現有技術的不足,本申請提供了一種工藝設計合理,可操作性強,產物易提純,純度高,同位素轉化率高,可實現工業化生產的氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法。

技術方案:為了實現以上目的,本發明采取的技術方案為:

一種氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法,該方法包括如下步驟:

(1)將化合物Ⅰ:(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2,2-二苯基乙腈(CAS:3212-90-6)懸浮在水溶液中,加熱反應得到化合物Ⅱ,

(2)將步驟(1)得到的化合物Ⅱ溶解在有機溶劑中,加入堿或縮合試劑,再加入芐基化試劑反應得到化合物Ⅲ,

(3)將步驟(2)得到的化合物Ⅲ溶解在有機溶劑中,與氘標記鹵代乙烷反應,得到化合物Ⅳ,

(4)將步驟(3)得到的化合物Ⅳ溶解在溶劑中,在催化劑存在下,還原得到化合物Ⅴ,

(5)將步驟(4)得到的化合物Ⅴ溶解于有機溶劑中,加入反應試劑反應得到化合物Ⅵ,

(6)將步驟(5)得到的化合物Ⅵ溶解于有機溶劑中,在堿的存在下,與RH反應得到化合物Ⅶ,當R=嗎啡啉基時,即得到氘標記多沙普侖VIIa;當R=3-嗎啉酮-4-基時,即得到氘標記酮多沙普侖VIIb,

步驟(1)中,所述水溶液為氫溴酸水溶液、硫酸水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液,優選硫酸水溶液。其中,水溶液的濃度為20~85%,具體可以選擇20%、48%、50%、70%、85%,優選85%。

優選的,步驟(1)中,所述水溶液與化合物Ⅰ的體積質量比為10~1:1,優選7:1。反應溫度為50℃~190℃,反應時間為8~96小時。優選130℃~150℃反應48小時。

步驟(2)中,所述有機溶劑為二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃,有機溶劑與化合物Ⅱ的體積質量比為5~100:1。作為更優選方案,選擇乙腈,體積質量比為100:1。

步驟(2)中,所述芐基化試劑選自氯化芐、溴化芐、芐醇,且與化合物Ⅱ的摩爾比為0.5~5:1。作為更優選方案,選擇氯化芐,摩爾比為0.8:1。

步驟(2)中,所述堿或縮合試劑選自碳酸鉀、異辛酸鈉、二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽,且與化合物Ⅱ的摩爾比為1~2.5:1。作為更優選方案,選擇異辛酸鈉,摩爾比為1.5:1。

步驟(2)中,反應溫度為0℃~45℃,反應時間為0.5~16小時。作為更優選方案,選擇20℃,反應12小時。

步驟(3)中,所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃,且有機溶劑和化合物Ⅲ的體積質量比為5~50:1。作為更優選方案,選擇N,N-二甲基甲酰胺,體積質量比為10:1。

步驟(3)中,所述氘標記鹵代乙烷為氘標記碘乙烷、氘標記溴乙烷,且與化合物Ⅲ的摩爾比為0.5~2:1。作為更優選方案,選擇氘標記溴乙烷,摩爾比為0.9:1。

步驟(3)中,反應溫度為-20℃~55℃,反應時間為0.5~18小時。作為更優選方案,選擇30℃,反應8小時。

步驟(4)中,所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇,且溶劑與化合物Ⅳ的體積質量比為5~50:1。作為更優選方案,選擇乙醇,體積質量比為10:1。

步驟(4)中,所述催化劑為鈀碳、氫氧化鈀碳、二氧化鉑、蘭尼鎳。作為更優選方案,選擇鈀碳。金屬催化劑與化合物Ⅳ的質量比為1:3~100。作為更優選方案,選擇1:10。

步驟(4)中,氫化反應壓力為1個標準大氣壓~8個標準大氣壓。作為更優選方案,選擇6個標準大氣壓。反應溫度為10℃~65℃,反應時間為6~48小時。作為更優選方案,選擇45℃,反應40小時。

步驟(5)中,所述有機溶劑為氯仿、四氯化碳、丙酮、2-丁酮,二氯甲烷,四氫呋喃,且有機溶劑與化合物Ⅴ的體積質量比為5~50:1。作為更優選方案,選擇氯仿,且體積質量比為25:1。

步驟(5)中,所述反應試劑為:氯化亞砜、二溴亞砜、三溴化磷、乙酸酐,且與化合物Ⅴ的摩爾比為1~10:1。作為更優選方案,選擇三溴化磷,摩爾比為3:1。反應溫度為0℃~100℃,反應時間為0.5~18小時。作為更優選方案,選擇85℃,反應12小時。

步驟(6)中,所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺,且有機溶劑與化合物Ⅵ的體積質量比為5~50:1。作為更優選方案,選擇N,N-二甲基乙酰胺,體積質量比為10:1。

步驟(6)中,所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉,氫氧化鉀,氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉。作為更優選方案,選擇氫化鈉。堿與化合物Ⅵ的摩爾比為1~3:1。作為更優選方案,選擇1.5:1。所述RH與化合物Ⅵ的摩爾比為1~3:1。作為更優選方案,選擇1.5:1。

步驟(6)中,反應溫度為0℃~100℃,反應時間為0.5~24小時。作為更優選方案,選擇65℃,反應8小時。

本發明中提及的體積質量比就是液體體積與化合物質量之比,單位為g/mL。

本發明通過大量實驗篩選以上各步驟的具體反應方式、反應底物、反應溶劑、反應物用量配比、反應溫度、反應時間等工藝參數,采用本發明優選的反應工藝具有反應效率高,提純方便,純度高,同位素轉化率高,總得率高的優點。

有益效果:本發明提供的氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法具有以下優點:本發明提供的一種氘標記多沙普侖及其代謝物的制備方法,目前尚未有文獻報道該化合物及化合物中間體的合成。通過大量實驗篩選出各反應步驟的最優反應條件,整個工藝設計合理,可操作性強,采用本發明提供的方法制備得到的氘標記多沙普侖及其代謝物,純度高可達99%以上,收率高,同位素豐度可達99%以上,并且同位素轉化率高達70%以上。本發明制備得到的氘標記多沙普侖及其代謝物可為多沙普侖的產品質量控制、藥物代謝途徑、代謝機理以及動力學參數研究等提供供試樣品,具有重要意義。

附圖說明

圖1為本發明所述的氘標記多沙普侖及其代謝物的制備流程圖。

具體實施方式

根據下述實施例,可以更好地理解本發明。然而,本領域的技術人員容易理解,實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明,而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。本申請的反應流程如圖1所示。

實施例1

中間體Ⅱ的合成

反應過程為:

取50克(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2,2-二苯基乙腈懸浮在350毫升85%硫酸中,將反應液升溫到130℃反應4小時后,體系逐漸變為澄清溶液,然后繼續升溫到150℃反應44小時,體系變為黑色,有黏度較大的油狀物在底部析出,將大部分清液分離后,油狀物使用乙酸乙酯(1升)-甲醇(100毫升)溶解后,用水洗滌3次,每次500毫升。將有機相用無水硫酸鈉干燥后,過濾旋干得到粗產物。粗產物經柱色譜提純得到中間體Ⅱ(38.35克,淡黃色固體,收率68.4%)。

中間體Ⅱ:

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.3(br,1H),7.6-7.0(m,15H),3.62(s,2H),2.65(m,1H),2.3-2.0(m,4H),1.7-1.1(m,2H);

m/z+=372.5[M+H]+

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅱ的收率:

中間體Ⅲ的合成

反應過程為:

取5克中間體Ⅱ溶解在500毫升乙腈中,加入3.36克異辛酸鈉,然后在20℃下反應2小時后,再加入1.36克氯化芐,然后繼續反應10小時,將反應液直接后柱色譜提純得到純品中間體Ⅲ(4.25克,黃色油狀物,收率85.51%)。

中間體Ⅲ:

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),3.62(s,2H),2.97(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.4(m,2H);

m/z+=462.3[M+H]+

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅲ的收率:

中間體Ⅳ的合成

反應過程為:

取15克中間體Ⅲ溶解在150毫升N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴下加入3.3克氘標記溴乙烷(D5),然后30℃密封反應8小時,將反應濃縮后得到粗產品。粗產品經柱色譜提純后得到中間體Ⅳ(15.42克,白色固體,收率91.6%,同位素豐度99.0%)。

中間體Ⅳ:

1H-NMR(DMSO-d6)7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),4.52(s,2H),3.45(m,1H),3.0-3.4(m,4H),1.8-1.6(m,2H);

m/z+=495.6[M]+

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅳ的收率:

中間體Ⅴ的合成

反應過程為:

取8克中間體Ⅳ溶解在80毫升乙醇中,氮氣保護下加入800mg 10%鈀碳,然后在加氫反應釜中,將壓力設定為6個標準大氣壓,45℃反應40小時。將反應液在氮氣保護下抽濾,濾液旋干后得到中間體Ⅴ的粗產物(5.60克,黃色固體,收率102%,同位素豐度99.0%)。

中間體Ⅴ:m/z+=315.2[M+H]+

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅴ的收率:

中間體Ⅵ的合成

反應過程為:

取4克中間體Ⅴ溶解在100毫升氯仿中,冰浴下加入10.3克三溴化磷,然后升溫到85℃反應12小時,將反應液減壓濃縮干后,用甲醇重結晶提純后得到中間體Ⅵ(4.20克,黃色固體,收率87.5%,同位素豐度99.3%)。

中間體Ⅵ:

1H-NMR(DMSO-d6)7.51-7.49(d,2H),7.37-7.21(m,6H),3.52-3.47(m,1H),3.29-3.10(m,3H),3.01-2.97(t,1H),1.83-1.80(m,1H),1.10-1.02(m,1H);

m/z+=377.1&379.1[M+H]+

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅵ的收率:

氘標記多沙普侖(Ⅶa)鹽酸鹽的合成

反應過程為:

取692毫克嗎啡啉溶解在20毫升N,N-二甲基乙酰胺中,冰浴下加入318毫克60%氫化鈉,然后室溫反應30分鐘后,加入2克中間體Ⅵ,65℃反應8小時后,將反應液倒入100毫升冰水中,用100毫升乙酸乙酯萃取3次,有機相合并后用100毫升飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥,過濾后濃縮得到粗產品。將粗產品柱色譜提純后得到氘標記多沙普侖,將游離態產品溶解在乙醚中,加入氯化氫的乙醚溶液,到pH=1,然后將冰浴下攪拌30分鐘,將析出的固體抽濾后得到鹽酸鹽(Ⅶa,2.13克,白色固體,收率96.1%,HPLC=99.72%,同位素豐度99.3%,同位素轉化率78.5%)。

氘標記多沙普侖(Ⅶa)鹽酸鹽:

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.43(br,1H),7.50-7.48(d,2H),7.35-7.29(m,6H),6.88-6.86(d,2H),3.94-3.89(m,2H),3.66-2.91(m,10H),1.80(m,1H),1.02-0.98(m,1H);

m/z+=384.2[M+H]+.

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅶa的收率:

實施例2

中間體Ⅱ的合成

反應過程為:

取10克(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2,2-二苯基乙腈懸浮在100毫升48%氫溴酸中,將反應液升溫到150℃反應2小時后,體系逐漸變澄清,然后繼續升溫到160℃反應70小時,體系變為黑色,有黏度較大的油狀物在底部析出,將大部分清液分離后,油狀物使用乙酸乙酯(500毫升)-甲醇(70毫升)溶解后,用水洗滌3次,每次250毫升。將有機相用無水硫酸鈉干燥后,過濾旋干得到粗產物。粗產物經柱色譜提純得到中間體Ⅱ(3.57克,棕色固體,收率31.8%)。

中間體Ⅱ:

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.3(br,1H),7.6-7.0(m,15H),3.62(s,2H),2.65(m,1H),2.3-2.0(m,4H),1.7-1.1(m,2H);

m/z+=372.5[M+H]+

中間體Ⅲ的合成

反應過程為:

取2克中間體Ⅱ溶解在30毫升二氯甲烷中,加入0.87克芐醇,1.67克二環己基碳二亞胺和0.13克4-二甲氨基吡啶,反應液在25℃下反應18小時,將反應液抽濾,然后濾液直接濃縮后柱色譜提純得到純品中間體Ⅲ(1.10克,黃色油狀物,收率55.3%)。

中間體Ⅲ:

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),3.62(s,2H),2.97(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.4(m,2H);

m/z+=462.3[M+H]+

中間體Ⅳa的合成

反應過程為:

取1克中間體Ⅲ溶解在15毫升乙腈中,冰浴下加入0.52克氘標記碘乙烷(D5),然后60℃密封反應6小時,將反應濃縮后得到粗產品。粗產品經柱色譜提純后得到中間體Ⅳa(1.02克,白色固體,收率75.6%,同位素豐度99.3%)。

中間體Ⅳa:

1H-NMR(DMSO-d6)7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),4.52(s,2H),3.45(m,1H),3.0-3.4(m,4H),1.8-1.6(m,2H);

m/z+=495.6[M]+

中間體Ⅴ的合成

反應過程為:

取2克中間體Ⅳa溶解在20毫升四氫呋喃中,氮氣保護下加入200mg蘭尼鎳,然后在加氫反應釜中,將壓力設定為5個標準大氣壓,30℃反應48小時。將反應液在氮氣保護下抽濾,濾液旋干后得到粗產品。粗產品通過乙腈重結晶后得到中間體Ⅴ(0.85克,黃色固體,收率84.2%,同位素豐度99.3%)。

中間體Ⅴ:熔點137.4℃~140.2℃,m/z+=315.2[M+H]+

中間體Ⅵa的合成

反應過程為:

取1克中間體Ⅴ溶解在20毫升2-丁酮中,加入2.27克乙酸酐,0.95克碘化鈉,然后升溫到90℃反應6小時,將反應液減壓濃縮干后,柱色譜提純后得到中間體Ⅵa(0.65克,黃色固體,收率48.2%,同位素豐度99.0%)。

中間體Ⅵa:

1H-NMR(DMSO-d6)7.51-7.49(d,2H),7.37-7.21(m,6H),3.61-3.57(m,1H),3.33-3.22(m,3H),3.01-2.97(t,1H),1.83-1.80(m,1H),1.10-1.02(m,1H);

m/z+=447.1[M+Na]+

氘標記多沙普侖代謝物——氘標記酮多沙普侖(Ⅶb)的合成

反應過程為:

取340毫克3-嗎啉酮溶解在20毫升N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴下加入240毫克60%氫化鈉,然后室溫反應30分鐘后,加入1.1克中間體Ⅵa,40℃反應4小時后,將反應液倒入30毫升冰水中,用50毫升乙酸乙酯萃取3次,有機相合并后用50毫升飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥,過濾后濃縮得到粗產品。將粗產品柱色譜提純后得到氘標記多沙普侖代謝物——氘標記酮多沙普侖(Ⅶb,0.44克,白色固體,收率42.7%,HPLC=99.18%,同位素豐度99.0%,同位素轉化率13.1%)。

氘標記酮多沙普侖(Ⅶb):

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.44-7.43(d,2H),7.36-7.22(m,6H),6.84-6.82(d,2H),4.06-3.96(m,2H),3.81-3.78(t,2H),3.67-3.63(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.25-3.01(m,5H),1.65-1.58(m,1H),0.81-0.76(m,1H);

m/z+=420.3[M+Na]+.

在上述基礎上,按照下表調整反應條件,并統計中間體Ⅶb的收率:

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