一種CNS抑制劑的新晶型、制備方法及用途與流程

文檔序號:18058875發布日期:2019-07-03 02:54
一種CNS抑制劑的新晶型、制備方法及用途與流程

本發明屬于藥物化學領域,涉及3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯的托西酸鹽晶型及其制備方法和用途。



背景技術:

式(Ⅰ)化合物3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯托西酸鹽含有羧酸酯及苯并二氮的結構,EP1183243A報道該類化合物是短效中樞神經系統(CNS,Central Nervous System)抑制劑,具有包括鎮靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。它們可用于以下臨床治療方案中的靜脈給藥:如手術期間中的手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途;在短期診斷、手術或內窺鏡程序期間的清醒性鎮靜;在施用其它麻醉劑和止痛劑之前和/或同時,作為用于全身麻醉的誘導和維持的組分;ICU鎮靜等,

CN103221414A公開了式(Ⅰ)化合物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶型,晶型的制備方法及應用。

同一藥物的不同晶型,其吸濕性、穩定性等方面可能存在明顯差異,從而影響藥物療效。因此,研究式(Ⅰ)化合物的新晶型,為藥物研究提供更多吸濕性及穩定性方面的信息具有非常重要的意義。



技術實現要素:

本發明提供式(Ⅰ)化合物的新晶型,為藥物研究提供更多吸濕性及穩定性方面的信息。

本發明的技術方案如下:

本發明提供一種式(Ⅰ)所示化合物的A晶型,其特征在于:其X-射線粉末衍射圖譜中,在2θ為6.060、8.006、12.244、17.663、21.333處有特征峰,在7.18處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

優選的,所述A晶型在6.060、8.006、12.244、17.663、18.671、21.333、23.617、24.262、27.257、29.074處有特征峰,在7.18處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。。

優選的,所述A晶型在6.060、8.006、11.145、12.244、14.018、14.518、15.727、16.076、16.756、17.663、18.671、19.794、20.220、21.333、23.617、24.262、24.645、25.305、27.257、27.902、28.321、29.074、29.877、30.880處有特征峰,在7.18處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。。

優選的,所述A晶型在6.060、8.006、11.145、12.244、14.018、14.518、15.727、16.076、16.756、17.663、18.671、19.794、20.220、21.333、23.617、24.262、24.645、25.305、26.255、27.257、27.902、28.321、29.074、29.877、30.880、32.546、33.295、34.453、34.905、35.602、36.157、39.613、40.291、40.969、41.734、43.037處有特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

本發明提供一種式(Ⅰ)所示化合物的B晶型,其特征在于:其X-射線粉末衍射圖譜中,在2θ為5.543、7.518、10.622、15.159、19.238、20.426處有特征峰,在6.05處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

優選的,所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、18.638、19.238、20.426、21.300、22.867、24.376、24.640、25.699處有特征峰,在6.05處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

更優選的,所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、16.120、16.712、18.638、19.238、19.952、20.426、21.300、22.229、22.867、23.503、24.376、24.640、25.699、26.641、28.039、28.283、29.169、29.967、30.678、32.560處有特征峰,在6.05處無特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

更優選的,所述B晶型在5.543、7.518、9.658、10.622、11.099、15.159、15.800、16.120、16.712、17.647、18.638、19.238、19.952、20.426、21.300、22.229、22.867、23.503、24.376、24.640、25.699、26.641、27.668、28.039、28.283、29.169、29.967、30.678、32.560、33.788、34.489、35.947、36.862、37.925、38.849、39.805、43.370、46.662、48.478處有特征峰,誤差范圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。

本發明還涉及包含A晶型的藥物組合物,所述藥物組合物包含A晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明還涉及包含B晶型的藥物組合物,所述藥物組合物包含B晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明還涉及一種制備藥物組合物的方法,包括使A晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。

本發明還涉及一種制備藥物組合物的方法,包括使B晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。

本發明還涉及包含A晶型和/或B晶型的藥物組合物在制備鎮定、安眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥藥物中的用途。

通過X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TGA)對所得到式(Ⅰ)所示化合物的A、B晶型進行結構測定、性質研究。

發明詳述

在本申請的說明書和權利要求書中,除非另有說明,否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而,為了更好地理解本發明,下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外,當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時,以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。

本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sinθ=nλ(式中,λ為X射線的波長,衍射的級數n為任何正整數,一般取一級衍射峰,n=1),當X射線以掠角θ(入射角的余角,又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時,就能滿足布拉格方程,從而測得了這組X射線粉末衍射圖。

本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中,測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差,以表征所有與熱效應有關的物理變化和化學變化,得到樣品的相變信息。

本發明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角,θ為布拉格角,單位為°或度,2θ的誤差范圍為±0.1~±0.3,優選±0.2。

本發明還涉及,包括式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型,以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以制成藥學上可接受的任一劑型。例如,本發明的式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型的藥物制劑可以配制為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。

此外,本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式,例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用于需要這種治療的患者或受試者。當用于口服給藥時,所述藥物組合物可制成口服制劑,例如口服固體制劑,如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等;或口服液體制劑,如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當制成口服制劑時,所述藥物制劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用于腸胃外給藥時,所述藥物制劑可制成注射劑,包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當制成注射劑時,所述藥物組合物可采用現有制藥領域中的常規方法來進行生產。當配制注射劑時,所述藥物制劑中可以不加入附加劑,也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用于直腸給藥時,所述藥物制劑可制成栓劑等。用于經肺給藥時,所述藥物制劑可制成吸入劑或噴霧劑等。在某些優選的實施方案中,本發明的式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型以治療和/或預防有效量存在于藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中,本發明式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型以單位劑量的形式存在于藥物組合物或藥物中。

本發明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型可用于制備治療與CNS有關的疾病或病癥的藥物中的用途。因此,本申請還涉及,本發明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型用于制備鎮定、安眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥藥物中的用途。此外,本申請還涉及一種治療與CNS有關的疾病的方法,其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型,或者本發明的藥物組合物。

發明的有益效果

與現有技術相比,本發明的技術方案具有以下優點:

經研究表明,本發明的晶型穩定性及吸濕性方面有優勢。

附圖說明

圖1為式(Ⅰ)所示化合物A晶型的XRPD圖譜。

圖2為式(Ⅰ)所示化合物A晶型的DSC圖譜。

圖3為式(Ⅰ)所示化合物A晶型的TGA圖譜。

圖4為式(Ⅰ)所示化合物B晶型的XRPD圖譜。

圖5為式(Ⅰ)所示化合物B晶型的DSC圖譜。

圖6為式(Ⅰ)所示化合物B晶型的TGA圖譜。

具體實施方式

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明,本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案,本發明的實質和范圍并不局限于此。

實驗所用的測試儀器

1、X-射線衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)

儀器型號:Bruker D8Discover A25X-射線粉末衍射儀

射線:單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)

掃描方式:θ/2θ,掃描范圍:10-48°

電壓:40KV,電流:40mA

2、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

儀器型號:Mettler Toledo DSC 3+STARe System

氮氣吹掃速度:50mL/min

升溫速率:10℃/min

溫度范圍:25-300℃

3、熱重分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)

儀器型號:Mettler Toledo TGA 2

氮氣吹掃速度:20mL/min

升溫速率:10℃/min

溫度范圍:25-300℃

實施例1:A晶型的制備

取式(Ⅰ)所示化合物500mg,加入50ml的圓底燒瓶中,加入15ml水,加熱回流10min,使固體完全溶解,停止加熱,趁熱過濾,冷卻析晶,所得產物在放有無水氯化鈣的真空箱中干燥,得到白色固體,收率約62%。該結晶樣品的X射線衍射譜圖見圖1,DSC譜圖見圖2,TGA譜圖見圖3,在約156.90℃、198.59℃和205.85℃有熔化吸收峰,定義該晶型為A晶型,其2θ特征峰位置如下表1所示:

表1、A晶型特征峰

實施例2:B晶型的制備

取式(Ⅰ)所示化合物500mg,加入50ml的圓底燒瓶中,加入15ml水,加熱回流10min,使固體完全溶解,停止加熱,趁熱過濾,冷卻析晶,35℃真空干燥過夜,得到白色固體,收率約66%。該結晶樣品的X射線衍射譜圖見圖4,DSC譜圖見圖5,在約76.09℃、154.81℃、198.01℃和205.78℃處有熔化吸收峰,TGA譜圖見圖6,定義該晶型為B晶型,其2θ特征峰位置如下表2所示:

表2、B晶型特征峰

實施例3:吸濕性研究

將式(Ⅰ)所示化合物I晶型和B晶型各30mg,分別放置于25℃,濕度為54%,69%,75%和93%的環境中24小時,用TGA考察I晶型和B晶型的吸濕性,結果見表3。

表3、I晶型和B晶型吸濕性比較

實施例4:高溫試驗

將式(Ⅰ)所示化合物I晶型和A晶型各100mg,分別敞口放置在40℃和60℃高溫條件下,考察I晶型和A晶型的物理穩定性。

表4、I晶型和A晶型高溫穩定性比較

高溫實驗顯示:A晶型在40℃和60℃條件下放置1個月的晶型穩定。

實施例5:長期加速穩定性試驗

將式(Ⅰ)所示化合物I晶型、A晶型和B晶型樣品分別閉口放置在長期(25℃,RH60%)、加速(40℃,RH75%)條件下,考察樣品的穩定性。

表5、I晶型、A晶型和B晶型長期加速穩定性試驗結果

長期加速穩定性實驗顯示:A晶型、B晶型長期加速穩定性條件下放置6個月的化學穩定性好。

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