八氫吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途的制作方法

文檔序號:18058866發布日期:2019-07-03 02:54
本發明屬于藥物
技術領域
:,具體涉及一類八氫吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、包含這類化合物的藥物組合物,以及它們的使用方法和用途。更具體地說,本發明所述的化合物和藥物組合物可作為食欲素受體拮抗劑用于治療、預防或減輕與食欲素受體相關的疾病。發明背景食欲素(orexin)也稱為下丘腦泌素、食欲肽,其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘腦泌素-1和下丘腦泌素-2),是一種由下丘腦分泌的神經肽,其主要的生理作用有:1.調節攝食,食欲素可以明顯促進進食,并呈劑量依賴反應,且激活了調節進食的神經元;2.參與能量代謝的調節,食欲素可顯著增加代謝率;3.參與睡眠-覺醒的調節,食欲素可抑制快速眼球運動睡眠,延長覺醒時間,阻斷食欲素的作用可促進睡眠;4.參與內分泌調節,食欲素對垂體激素內分泌的影響很明顯;5.與報酬感、學習和記憶相關;6.促進胃酸分泌;7.促進飲水增多;8.升高血壓;9.在獎勵系統及藥物成癮機制中起重要作用,等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730;andSakurai,T.,etal.,Theneuralcircuitoforexin(hypocretin):Maintainingsleepandwakefulness.NatureReviewNeuroscience,2007,8:171181)。食欲素通過作用于食欲素受體(orexinreceptor,OXR)而產生生理效應。食欲素受體是一種G-蛋白偶聯受體,有兩種類型,分別稱為OX1受體和OX2受體,其中OX1受體對食欲素A具有選擇性,而OX2受體對食欲素A和食欲素B而言是非選擇性受體(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX1受體和OX2受體幾乎僅存在于腦組織中,并選擇性地表達于大腦中,其中OX1受體以高密度表達于藍斑(locuscoeruleus)內,其為去甲腎上腺素能神經元的起核,而OX2受體以高密度表達于結節乳頭核中,其為組胺能神經元的起核。OX1受體和OX2受體二者的表達可見于中縫核內,其為血清素能神經元的起核,并可見于腹側被蓋區中,其為多巴胺能神經元的起核。此外,OX2受體表達也可見于負責調節快速眼動睡眠的腦干膽堿能神經元中并對其核活動具有影響(Marcus,J.N.etal.,Differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25;andTrivedi,P.etal.,DistributionoforexinreceptormRNAintheratbrain.FEBSLett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可見,食欲素受體在病理學上具有重要的意義,其與多種疾病相關,例如睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強迫癥、情感性神經病、抑郁性神經病、焦慮性神經病、心境障礙、驚恐發作障礙、行為失常、情緒紊亂、創傷后應激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、飲食失調、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關疾病、內分泌相關疾病和高血壓等。但是,目前市場上與食欲素受體相關的藥物僅有美國默克公司研發的抗失眠藥蘇沃雷生(Suvorexant),其為食欲素受體拮抗劑,該藥物還曾一度因為安全性問題而遭到美國FDA的拒絕批準。鑒于此,本發明提供了一類具有食欲素受體拮抗活性的化合物,本發明的化合物具有較好的藥效活性,并且毒副作用較小,安全性較高,同時還具有優良的理化性質、藥代性質和毒理特性,因此,具備較好的臨床應用前景。技術實現要素:以下僅概括說明本發明的一些方面,并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時,以本說明書的公開內容為準。本發明提供了一類具有食欲素受體拮抗活性的化合物,具體涉及八氫吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物,及其藥物組合物,所述化合物和藥物組合物可以用于預防或治療與食欲素受體相關的疾病。本發明化合物對食欲素受體表現出良好的拮抗活性,具有良好的藥效、藥代性質和/或毒理特性,例如良好的腦/血漿比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代謝穩定性、低毒副作用和高安全性等。同時,本發明化合物某些參數的優良特性,如半衰期、清除率、選擇性、生物利用度、化學穩定性、代謝穩定性、膜的滲透性、溶解性等的優良特性,能夠促使副作用的降低、治療指數的擴大或耐受性的改進。具體地說:一方面,本發明涉及一種化合物,其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥,其中:Hy、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如本發明所述的含義。在一實施方案中,Hy為苯基或5-6元雜芳基,所述苯基和5-6元雜芳基獨立任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基和芐基的取代基所取代。在另一實施方案中,Hy為噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、吡啶基或包含兩個氮原子的5-6元雜芳基,所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、吡啶基和包含兩個氮原子的5-6元雜芳基獨立任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、三氟甲氧基和芐基的取代基所取代。還在一實施方案中,Hy為三唑基,具體選自i-1至i-14所示的子結構式:或其中i-1至i-14所示的各子結構式獨立任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、三氟甲氧基和芐基的取代基所取代。在一實施方案中,本發明涉及的化合物,其為式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥,其中,R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如本發明所述的含義。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-6烷基)、-C(=O)-(C1-6烷氧基)或-C(=O)-(C1-6烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-6烷基)、-C(=O)-(C1-6烷氧基)或-C(=O)-(C1-6烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R3、R4、R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-6烷基)、-C(=O)-(C1-6烷氧基)或-C(=O)-(C1-6烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-4烷基)、-C(=O)-(C1-4烷氧基)或-C(=O)-(C1-4烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-4烷基)、-C(=O)-(C1-4烷氧基)或-C(=O)-(C1-4烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R3、R4、R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4羥基取代的烷基、-C(=O)-(C1-4烷基)、-C(=O)-(C1-4烷氧基)或-C(=O)-(C1-4烷氨基)。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2。在一實施方案中,式(I)或式(II)中的R3、R4、R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2。在一實施方案中,本發明所述的化合物,其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥,另一方面,本發明涉及一種藥物組合物,其包含本發明所述的化合物。在一實施方案中,本發明所述的藥物組合物任選地包含藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑或它們的任意組合。另一方面,本發明涉及本發明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于預防、治療或減輕與食欲素受體相關的疾病。在一實施方案中,所述與食欲素受體相關的疾病為睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強迫癥、情感性神經病、抑郁性神經病、焦慮性神經病、心境障礙、驚恐發作障礙、行為失常、情緒紊亂、創傷后應激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、飲食失調、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關疾病、內分泌相關疾病或高血壓。另一方面,本發明涉及本發明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于拮抗食欲素受體。另一方面,本發明涉及式(I)或式(II)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗結果表明,本發明提供的化合物可作為較好的食欲素受體拮抗劑。本發明的任一方面的任一實施方案,可以與其它實施方案進行組合,只要它們不會出現矛盾。此外,在本發明任一方面的任一實施方案中,任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征,只要它們不會出現矛盾。前面所述內容只概述了本發明的某些方面,但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。本發明的詳細說明書定義和一般術語現在詳細描述本發明的某些實施方案,其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案,它們均包括在如權利要求定義的本發明范圍內。本領域技術人員應認識到,許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發明。本發明絕不限于本發明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術,等等),以本申請為準。應進一步認識到,本發明的某些特征,為清楚可見,在多個獨立的實施方案中進行了描述,但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之,本發明的各種特征,為簡潔起見,在單個實施方案中進行了描述,但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明,本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發明。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突,本發明所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此,本發明所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如,“一實施方案”指一個或多個實施方案。術語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現,并且該描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及其中它不出現的情況。術語“任選地被……所取代”,可以與術語“未取代或被……所取代”交換使用,即所述結構或基團是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代,其中所述取代意味著發生在所給結構或基團上任何化合價允許的合理的位置。本發明所述的取代基包括,但不限于D、F、Cl、Br、I、-N3、-CN、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)-烷基、-C(=O)-烷氧基、-C(=O)-烷氨基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羥基取代的烷基、環烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基,等等。一般而言,術語“取代的”表示所給結構或基團中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明,一個取代基可以在基團各個可取代的合理的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自的一個或多個具體取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在結構式中各個合理的位置進行取代。術語“包含”為開放式表達,即包括本發明所指明的內容,但并不排除其他方面的內容。術語“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。另外,需要說明的是,除非以其他方式明確指出,在本發明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換,均應做廣義理解,其既可以是指在不同基團中,相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響,也可以表示在相同的基團中,相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。例如,結構式“-C(=O)NR9R9a”和結構式“R9R9aN-S(=O)2-”兩者之間R9和R9a的具體選項互相之間不受影響。在本說明書的各部分,本發明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出,本發明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如,術語“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。術語“D”表示單個氘原子。術語“雜原子”表示一個或多個氧(O),硫(S),氮(N),磷(P)或硅(Si),包括氮(N),硫(S)和磷(P)任何氧化態的形式;伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式;或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式,例如,N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N),NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術語“鹵素”和“鹵代”在本發明中可互換使用,是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”,表示含有1-20個碳原子,飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團,其中,所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一實施方案中,烷基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中,烷基基團含有1-4個碳原子;還在一實施方案中,烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含,但并不限于,甲基(Me、-CH3),乙基(Et、-CH2CH3),正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3),異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2),正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3),異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2),仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3),叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3),等等。術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基,其中至少有一個碳-碳sp2雙鍵,其中,所述烯基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代,其包括“cis”和“trans”的定位,或者“E”和“Z”的定位。術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基,其中至少有一個碳-碳sp三鍵,其中,所述炔基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連,其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明,所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中,烷氧基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中,烷氧基基團含有1-4個碳原子;在又一實施方案中,烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。烷氧基基團的實例包括,但并不限于,甲氧基(MeO、-OCH3),乙氧基(EtO、-OCH2CH3),1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3),2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2),1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3),2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2),2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3),等等。術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代,其中烷基基團具有如本發明所述的含義,這樣的實例包含,但并不限于,-CF3、-CF2CF3、-CH2CF2CHF2等。在一實施方案中,“鹵代烷基”為較低級的C1-4鹵代烷基,其中所述“C1-4鹵代烷基”包含氟取代的C1-4烷基、氯取代的C1-4烷基、溴取代的C1-4烷基、碘取代的C1-4烷基,等等。具體的,鹵素原子取代的C1-4烷基包含-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CHF2等等。所述鹵代烷基任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代,其中烷氧基基團具有如本發明所述的含義,這樣的實例包含,但并不限于,-OCF3、-OCF2CF3、-OCH2CF2CHF2等。所述鹵代烷氧基任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“烷硫基”表示烷基基團通過硫原子與分子其余部分相連,其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明,所述烷硫基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中,烷硫基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中,烷硫基基團含有1-4個碳原子;在又一實施方案中,烷硫基基團含有1-3個碳原子。所述烷硫基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。烷硫基基團的實例包括,但并不限于,甲硫基(MeS、-SCH3),乙硫基(EtS、-SCH2CH3),1-丙硫基(n-PrS、n-丙硫基、-SCH2CH2CH3),2-丙硫基(i-PrS、i-丙硫基、-SCH(CH3)2),1-丁硫基(n-BuS、n-丁硫基、-SCH2CH2CH2CH3),2-甲基-l-丙硫基(i-BuS、i-丁硫基、-SCH2CH(CH3)2),2-丁硫基(s-BuS、s-丁硫基、-SCH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙硫基(t-BuS、t-丁硫基、-SC(CH3)3),等等。術語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”,其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代,其中烷基基團具有如本發明所述的含義。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基,這樣的實例包括,但并不限于,N-甲氨基,N-乙氨基,N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代,其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含,但并不限于羥甲基,羥乙基,1,2-二羥基乙基,等等。術語“碳環基”或“碳環”在此處可交換使用,表示含有3-12個環碳原子的,單價或多價的單環、雙環或者三環體系,其中環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度,但一個芳香性環都不能有。碳雙環基包括螺碳雙環基和稠合碳雙環基,合適的碳環基基團包括,但并不限于,環烷基、環烯基和環炔基。在一實施方案中,碳環基包含3-8個環碳原子;在又一實施方案中,碳環基包含3-6個環碳原子。碳環基基團的實例包括,但不限于:環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基,等等。所述碳環基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用,表示包含3-12個環原子的,單價或多價的單環、雙環或三環體系,其中環上一個或多個原子獨立地被雜原子所替換,所述雜原子具有如本發明所述的含義,環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度,但一個芳香性環都不能有。除非另外說明,雜環基可以是碳基或氮基,且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環基的實例包括,但不限于:環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基,等等。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括,但不限于,2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括,但不限于,環丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“環烷基”表示含有3-12個環碳原子的,單價或多價的飽和單環、雙環或三環體系。環烷基的實例包括,但不限于環丙基,環戊基,環己基,等等。所述環烷基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“芳基”表示含有6-14個環原子,或6-10個環原子,或6個環原子的,單價或多價的單環、雙環或三環的碳環體系,其中至少一個環是芳香族的。芳基基團通常,但不必須地通過芳基基團的芳香性環與母體分子連接。術語“芳基”可以和術語“芳香環”或“芳環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基、蒽基,等等。所述芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“雜芳基”表示含有5-14個環原子,或5-10個環原子,或5-6個環原子的(即5-6元),單價或多價的單環、雙環或三環體系,其中至少一個環是芳香族的,且至少一個環包含一個或多個雜原子。雜芳基基團通常,但不必須地通過雜芳基基團的芳香性環與母體分子連接。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。雜芳基基團的實例包括,但并不限于,2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基;也包括以下的雙環,但絕不限于這些雙環:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基,等等。如本發明所描述的,附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其余部分相連。例如,本發明中的Hy可以為三唑基,所述三唑基上任何可連接的位置均可作為與分子其余部分相連的連接點,具體包含i-1至i-14所示的子結構式:術語“立體異構體”是指具有相同化學構造,但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體,等等。本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc,NewYork,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在,即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時,使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一個或多個手性中心的絕對構型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號,其中(-)或l表示化合物是左旋的,前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體,這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體,當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時,可出現這種情況。所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體,對映異構體,非對映異構體,例如,通過色譜法和/或分步結晶法??梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體,如,通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離,如,使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地,對映異構體可以通過不對稱合成制備,例如,可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981);PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012);Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972);ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中),則可以達到互變異構體的化學平衡。例如,質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropictautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化,如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化?!八帉W上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型,它們在合理醫學判斷的范圍內,適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和并發癥,并有效用于既定用途。本發明所使用的術語“前藥”,代表一個化合物在體內轉化為式(I)或(II)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯,在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類,脂肪族(C1-24)酯類,酰氧基甲基酯類,碳酸酯,氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明里的一個化合物包含羥基,即可以將其?;玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯,如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻:Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries;Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文獻通過引用包含于此?!按x產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定,其活性可以通過如本發明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化,還原,水解,酰氨化,脫酰氨作用,酯化,脫脂作用,酶裂解等等方法得到。相應地,本發明包括化合物的代謝產物,包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的,如文獻:S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括,但并不限于,與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽,氫溴酸鹽,磷酸鹽,硫酸鹽,高氯酸鹽,和有機酸鹽如乙酸鹽,草酸鹽,馬來酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,琥珀酸鹽,丙二酸鹽,或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽,藻酸鹽,抗壞血酸鹽,天冬氨酸鹽,苯磺酸鹽,苯甲酸鹽,重硫酸鹽,硼酸鹽,丁酸鹽,樟腦酸鹽,樟腦磺酸鹽,環戊基丙酸鹽,二葡萄糖酸鹽,十二烷基硫酸鹽,乙磺酸鹽,甲酸鹽,反丁烯二酸鹽,葡庚糖酸鹽,甘油磷酸鹽,葡萄糖酸鹽,半硫酸鹽,庚酸鹽,己酸鹽,氫碘酸鹽,2-羥基-乙磺酸鹽,乳糖醛酸鹽,乳酸鹽,月桂酸鹽,月桂基硫酸鹽,蘋果酸鹽,甲磺酸鹽,2-萘磺酸鹽,煙酸鹽,硝酸鹽,油酸鹽,棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽,苦味酸鹽,特戊酸鹽,丙酸鹽,硬脂酸鹽,硫氰酸鹽,對甲苯磺酸鹽,十一酸鹽,戊酸鹽,等等。通過適當的堿得到的鹽包括堿金屬,堿土金屬,銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉,鋰,鉀,鈣,鎂,等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨,季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子,如鹵化物,氫氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括,但并不限于,水,異丙醇,乙醇,甲醇,二甲亞砜,乙酸乙酯,乙酸、乙醇胺或其混合物。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當所述溶劑為水時,可以使用術語“水合物”。在一實施方案中,一個本發明化合物分子可以與一個水分子相結合,比如一水合物;在另一實施方案中,一個本發明化合物分子可以與多于一個的水分子相結合,比如二水合物,在又一實施方案中,一個本發明化合物分子可以與少于一個的水分子相結合,比如半水合物。應注意,本發明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發明所使用的術語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發個體的生物學或醫學響應(例如降低或抑制酶或蛋白質活性,或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發展,或預防疾病等)的本發明化合物的量。本發明涉及取代的(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基甲酮化合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物及其藥物制劑,它們具有食欲素受體拮抗作用,可作為食欲素受體拮抗劑用于預防或治療與食欲素受體相關的疾病,例如睡眠障礙、精神病學、神經病學和神經變性障礙、藥物依賴、成癮、認知障礙、運動障礙、飲食失調,等。除非另作說明,本發明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發明范圍內。式(I)或式(II)所示化合物可以以不同的互變異構體形式存在,并且所有這些互變異構體都包括在本發明范圍內。本發明化合物的氮氧化物也包含在本發明的范圍之內??梢酝ㄟ^在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫),在有例如乙酸的酸存在下,氧化相應的含氮堿性物質,或者通過在適合的溶劑中與過酸反應,例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應,或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應,制備本發明化合物的氮氧化物。此外,當本發明的化合物形成水合物或溶劑化物時,它們也包括在本發明的范圍內。類似地,本發明化合物的水合物或溶劑化物的藥學上可接受的鹽也包括在本發明的范圍內。式(I)或式(II)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中,所述鹽是指藥學上可接受的鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可以用常規化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言,該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應,或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地,在適當的情況中,需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985);和“藥用鹽手冊:性質、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。本發明化合物是堿性的,因此一般能夠通過用合適的酸處理來形成藥學上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學上可接受的無機酸和藥學上可接受的有機酸。代表性的藥學上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、依托酸鹽、甲磺酸鹽、已磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽,等。本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構,除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換??梢氡景l明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面,本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物,例如,其中存在放射性同位素,如3H、14C和18F的那些化合物,或者其中存在非放射性同位素,如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術,如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發射計算機斷層成像術(SPECT),或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)或式(II)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來制備。另一方面,本發明涉及制備式(I)或式(II)所示化合物的中間體。本發明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發明提供一種藥物組合物,包括式(I)或式(II)所示化合物或式(I)或式(II)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑,以及任選地,其它的治療和/或預防成分。合適的載體、佐劑和賦形劑對于本領域技術人員是熟知的并且詳細描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia;GennaroA.R.etal.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia;和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。本發明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料、混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容,以避免對患者給藥時會大大降低本發明化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外,每種賦形劑必須是藥學上可接受的,例如,具有足夠高的純度。合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外,可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如,可選擇能有助于生產均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑??蛇x擇能有助于生產穩定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑??蛇x擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發明化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑??蛇x擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑:稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領域技術人員可認識到,某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能,并提供可供選擇的功能,這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術人員掌握本領域的知識和技能,以使他們能選擇用于本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外,存在大量技術人員可獲得的資源,他們描述藥學上可接受的賦形劑,并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學上可接受的組合物的各種載體,和用于其制備的公知技術,這些文獻各自的內容通過引用并入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用,或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發生相互作用而與本發明化合物不相容的任何常用載體外,關注其應用屬于本發明的范圍。本發明化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如,劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型:(1)口服給藥,例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑;(2)胃腸外給藥,例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末;(3)透皮給藥,例如透皮貼片劑;(4)直腸給藥,例如栓劑;(5)吸入,例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑;和(6)局部給藥,例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。也應認識到,本發明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療,或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥,鹽,酯,這些酯的鹽,或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發明所述化合物或其代謝產物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。在一實施方案中,本發明化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中,本發明化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中,本發明化合物可以配制成經鼻給藥劑型。在又一實施方案中,本發明化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中,本發明化合物可以配制成局部給藥劑型。本發明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質包衣的壓制片,從而防止了活性成分接觸胃的酸性環境。腸包衣包括,但不限于,脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片,其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括,但不限于,羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復壓片為經過超過一個壓縮周期制備的壓制片,包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備,所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。本發明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供,其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC),由兩段組成,一段塞入另一段中,因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼,比如明膠殼,其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發明所述的那些,包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯,以及山梨酸。本發明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245;4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領域技術人員已知的涂層,從而改善或維持活性成分的溶出。本發明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供,包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統,其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中,其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?;鞈覄┛梢园ㄋ帉W上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛,比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛,例如乙醛二乙基縮醛;和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑,比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液,并且還可以包含防腐劑。對于液體劑型,例如,在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋,以精確方便地給藥。本發明提供的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型,例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中,本發明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中,本發明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細粉末狀的本發明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉,其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說,尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如,用激光衍射法測量的)來定義。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續的貼片劑,意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如,可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分,如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如,油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質,和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質可以包括,水,和/或油例如液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油),或溶劑例如聚乙二醇。根據基質性質使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物,和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。本發明化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外,本發明所公開的化合物可以與在實現藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合,例如,聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。本發明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥,用于局部或全身給藥。如本發明使用的腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內和皮下給藥。本發明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型,包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據藥物科學領域的技術人員已知的常規方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑,包括,但不限于,含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調節劑和惰性氣體。本發明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型,包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的,如本領域已知和實踐的。本發明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制,或者與補充預期的作用的物質共同配制。在一實施方案中,本發明的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物。本發明各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物,來治療本發明提及的疾病。在一實施方案中,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥,包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥,包括靜脈內、肌內和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入和鼻內給藥。在一個實施方案中,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還在一實施方案中,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以是經鼻內給藥。在一實施方案中,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以一次性給藥,或者根據給藥方案,在指定時間段內,在不同的時間間隔給藥若干次。例如,每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中,每天給藥一次。在又一實施方案中,每天給藥兩次??梢越o藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動力學性質,例如吸收、分布和半衰期,這些可以由技術人員測定。此外,本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物的合適給藥方案,包括實施該方案的持續時間,取決于被治療的疾病,被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫療史、同時療法的性質、想要的治療效果等在技術人員知識和經驗范圍內的因素。這樣的技術人員還應該理解,對于個體患者對給藥方案的反應,或隨著時間推移個體患者需要變化時,可要求調整適宜的給藥方案。本發明化合物可以與一種或多種其它治療劑同時,或在其之前或之后給藥。本發明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥,或與之以同一藥物組合物形式給藥。本發明化合物可以與鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定劑、褪黑激素激動劑和拮抗劑、褪色素能藥劑、苯二氮、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗劑等等聯合使用,例如:阿地唑侖、二烯丙巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、太息定、溴替唑侖、丁氨苯丙酮、丁螺環酮、布塔巴比妥、布塔比妥、卡普脲、卡波氯醛、甜菜堿氯醛、水合氯醛、利眠寧、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮、氯氮、氯乙雙酯、氯氮平、環丙西泮、去郁敏、環庚吡喹醇、安定、氯醛柳胺、雙丙戊酸、可他敏、多慮平、艾司唑侖、氯乙基戊烯炔醇、甲芐咪唑、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟苯氧丙胺、磷安定、導眠能、哈拉西泮、羥嗪、丙咪嗪、氯羥去甲安定、氯甲西泮、馬普替林、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安寧、安眠酮、咪達氟、咪達唑侖、尼法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羥基安定、仲醛、帕羅昔汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、環丙二氮、異丙嗪、異丙酚、普羅替林、四氟硫安定、瑞氯西泮、咯利普蘭、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利噠嗪、曲卡唑酯、反苯環丙胺、曲唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、三甲丙咪嗪、烏達西泮、文拉法新、扎來普隆、唑拉西泮、唑吡坦以及它們的鹽和組合物等等,或者本發明化合物可以在給藥的同時聯合使用物理方法例如光療法或電刺激。此外,本發明化合物可以以前藥形式給藥。在本發明中,本發明化合物的“前藥”是對患者給藥時,最終能在體內釋放出本發明化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發明化合物時,本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上:(a)變更化合物的體內起效時間;(b)變更化合物的體內作用持續時間;(c)變更化合物的體內輸送或分布;(d)變更化合物的體內溶解度;及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用于制備前藥的典型的功能性衍生物,包含在體內以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。本發明化合物及藥物組合物的用途本發明所述的化合物和藥物組合物作為食欲素受體拮抗劑,對預防、治療或減輕與食欲素受體相關的疾病是有效的,可用于制備拮抗食欲素受體的藥品。與食欲素受體相關的疾病可選自所有類型的睡眠障礙、所有類型的精神病學、神經病學和神經變性障礙、所有類型的壓力相關綜合癥、所有類型的成癮(尤其是精神活性物質的使用、濫用、尋求和恢復)、所有類型的在健康人群中和在精神疾病患者和神經系統疾病患者中的認知功能障礙、所有類型的進食或飲水障礙,等。在一實施方案中,與食欲素受體相關的疾病包含睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強迫癥、情感性神經病、抑郁性神經病、焦慮性神經病、心境障礙、驚恐發作障礙、行為失常、情緒紊亂、創傷后應激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、飲食失調、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關疾病、內分泌相關疾病或高血壓。在一實施方案中,與食欲素受體相關的疾病可選自睡眠障礙,其包含所有類型的失眠癥、發作性嗜睡癥和其他的過度嗜睡疾病、深眠狀態、睡眠相關的肌張力障礙、不安腿綜合癥、睡眠性呼吸暫停綜合癥、晝夜節律障礙、時差綜合征、輪班工作綜合征與睡眠時相延遲或提前綜合征或精神疾病相關的失眠,等。在一實施方案中,與食欲素受體相關的疾病可選自精神病學、神經病學和神經變性障礙,其包含抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強迫癥、情感性神經病、抑郁性神經病、焦慮性神經病、心境障礙、驚恐發作障礙、創傷后應激障礙、性功能障礙、精神病、帕金森氏病、癡呆或精神發育遲緩,等。在一實施方式中,與食欲素受體相關的疾病可選自認知功能障礙,其包含在正常的、健康的、年輕的、成人的或者老年的人群中瞬間發作或慢性發作的所有類型的注意、學習和記憶功能下降,或者在精神病、神經病、心血管和免疫系統疾病患者中瞬間發作或慢性發作的所有類型的注意、學習和記憶功能下降,等。應當理解的是,在如壓力或恐懼等某些環境條件(其中,壓力可能具有社會來源如社會壓力或具有生理來源如生理壓力,包括由恐懼產生的壓力)促進或加速任何如前所述的病癥或疾病的情況下,本發明的化合物對治療這些環境調節的病癥或疾病是有用的。本發明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外,還可應用于獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此,本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。本發明化合物的一般合成方法為描述本發明,以下列出了實施例。但需要理解,本發明不限于這些實施例,只是提供實踐本發明的方法。一般地,本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法制備得到,除非有進一步的說明,其中取代基的定義如式(I)或式(II)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發明的內容。所屬領域的專業人員將認識到:本發明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發明的其他化合物,且用于制備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的范圍之內。例如,根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成,如適當的保護干擾基團,通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的,或將反應條件做一些常規的修改。另外,本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發明其他化合物的制備。下面所描述的實施例,除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany,使用時都沒有經過進一步純化,除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠,廣東光華化學試劑廠,廣州化學試劑廠,天津好寓宇化學品有限公司,天津市福晨化學試劑廠,武漢鑫華遠科技發展有限公司,青島騰龍化學試劑有限公司,和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃,二氧六環,甲苯,乙醚是經過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯,石油醚,正己烷,N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明),反應瓶都塞上合適的橡皮塞,底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、D2O、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位),用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候,將使用下面的縮寫:s(singlet,單峰),d(doublet,雙峰),t(triplet,三重峰),q(quartet,四重峰),m(multiplet,多重峰),br(broadened,寬峰),brs(broadenedsinglet,寬的單峰),dd(doubletofdoublets,雙二重峰),ddd(doubletofdoubletofdoublets,雙雙二重峰),dt(doubletoftriplets,雙三重峰),td(tripletofdoublets,三雙重峰),tt(tripletoftriplets,三三重峰)。偶合常數J,用赫茲(Hz)表示。低分辨率質譜(MS)數據的測定條件是:Agilent6120四級桿HPLC-MS(柱子型號:ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相:5%-95%(含0.1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例,采用電噴霧電離(ESI),在210nm/254nm下,用UV檢測。純的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型號:NOVASEP50/80mmDAC),在210nm/254nm下,用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發明:CH2Cl2、DCM二氯甲烷CDC13氘代氯仿DMSO二甲基亞砜DMSO-d6氘代二甲基亞砜EtOAc、EA乙酸乙酯CH3CN乙腈CH3OH、MeOH甲醇H2O水D2O氘水、重水Et3N三乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺mmol、mM毫摩爾μM微摩爾nM納摩爾g克min分鐘h小時Na2CO3碳酸鈉Na2SO4硫酸鈉NaCl氯化鈉μL、μl微升mL、ml毫升PE石油醚(60-90℃)RT、rt、r.t.室溫Boc、BOC叔丁氧羰基HCl鹽酸HClinEA氯化氫-乙酸乙酯、鹽酸的乙酸乙酯溶液Saline生理鹽水下列合成方案描述了制備本發明化合物的步驟。除非另外說明,R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如本發明所述的定義。合成方案1本發明化合物(5)可以通過合成方案1描述的方法制備得到:化合物(1)(參考專利CN105949203A,中間體合成方案1)與含有不同取代基的2-溴代噻唑化合物(2)發生親核反應得到目標化合物(5)。合成方案2本發明化合物(5)可以通過合成方案2描述的方法制備得到:含有不同取代基的2-溴代噻唑化合物(2)與六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯通過親核反應得到化合物(3),化合物(3)脫去Boc保護基得到化合物(4),化合物(4)與含有不同取代基的苯甲酰氯縮合得到目標化合物(5)。以下結合實施例對本發明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。實施例實施例12-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(295mg,1.33mmol),(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(500mg,1.34mmol)(參考專利CN105949203A,實施例3的合成),碳酸鈉(0.569g,5.34mmol)和乙腈(15mL)加入100mL的反應瓶中,在80℃回流下反應12小時。TLC監測反應完成,停止反應,冷卻至室溫,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)得到標題化合物為黃色固體(510mg,收率:86.5%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:442.50[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90–7.73(m,3H),7.50(dt,J=14.3,7.3Hz,1H),7.17(t,J=8.5Hz,1H),5.67(s,2H),3.94(ddd,J=28.2,12.8,7.5Hz,1H),3.84–3.52(m,5H),3.45(ddd,J=29.2,10.9,4.5Hz,1H),3.33–3.05(m,3H),2.55(s,3H);HPLC:97.64%.實施例22-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈的合成分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲腈(325mg,1.60mmol),(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(600mg,1.60mmol)(參考專利CN105949203A,實施例3的合成),碳酸鈉(0.683g,6.41mmol)和乙腈(15mL)加入100mL的反應瓶中,在80℃回流下反應12小時。TLC監測反應,停止反應,冷卻至室溫,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到標題化合物為白色固體(623mg,收率:91.7%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.05[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90–7.75(m,3H),7.51(dd,J=14.3,8.2Hz,1H),7.17(td,J=8.5,2.7Hz,1H),3.96(ddd,J=28.1,12.8,7.5Hz,1H),3.84–3.58(m,5H),3.54–3.40(m,1H),3.36–3.10(m,3H),2.43(s,3H);HPLC:97.59%.實施例34-甲基-2-(5-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(220mg,0.88mmol)、(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮鹽酸鹽(293mg,0.88mmol)(參考專利CN105949203A,實施例1的合成)、三乙胺(445mg,4.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)加入50mL反應瓶中,在60℃下反應12小時。TLC檢測反應完成,停止反應。加入水(50mL),用二氯甲烷(50mL*2)萃取,有機層用飽和食鹽水洗滌兩次,有機層用無水硫酸鈉干燥,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1),濃縮,干燥得到標題化合物為黃褐色固體(350mg,收率:85.28%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:467.20[M+H]+;1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.73(s,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.72(ddd,J=75.7,56.0,29.0Hz,4H),3.37(dd,J=62.7,6.3Hz,3H),3.09(d,J=6.0Hz,1H),2.98(s,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):168.3,167.6,162.8,160.4,138.6,135.8,133.5,130.7,129.6,128.2,122.2,109.9,60.4,51.6,42.4,41.3,21.0,17.6,14.5;HPLC:99.40%.實施例44-甲基-2-(5-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(331mg,1.50mmol)、(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮鹽酸鹽(500mg,1.50mmol)(參考專利CN105949203A,實施例1的合成)、三乙胺(1.04mL,7.46mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入50mL反應瓶中,在60℃下反應16小時。TLC檢測反應完成,停止反應。加入水(50mL),用二氯甲烷(50mL*3)萃取,有機層用飽和食鹽水(60mL*2)洗滌,有機層用無水硫酸鈉干燥,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1),濃縮,干燥得到標題化合物為黃色固體(556mg,收率:84.84%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.10[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.76(s,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),5.63(s,2H),3.87(dd,J=12.6,7.5Hz,1H),3.80–3.67(m,2H),3.66–3.54(m,1H),3.40(ddd,J=13.9,10.7,4.2Hz,3H),3.13(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),3.02(d,J=5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.42(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.3,166.2,164.2,155.6,138.6,135.8,133.6,130.7,129.7,128.2,122.3,113.8,51.6,49.5,42.5,20.9,17.7;HPLC:98.31%.實施例54-甲基-2-(5-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)噻唑-5-甲腈的合成分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲腈(304mg,1.50mmol),(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮鹽酸鹽(500mg,1.50mmol)(參考專利CN105949203A,實施例1的合成),碳酸鈉(0.638g,5.99mmol)和乙腈(15mL)加入100mL的反應瓶中,在80℃回流下反應12小時。TLC監測反應完全,停止反應,冷卻至室溫,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1),濃縮,干燥得到標題化合物為白色固體(590mg,收率:93.89%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.50[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.76(s,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),3.88(dd,J=12.5,7.6Hz,1H),3.81–3.66(m,2H),3.67–3.57(m,1H),3.53–3.31(m,3H),3.20–3.10(m,1H),3.05(d,J=7.4Hz,2H),2.42(s,6H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):168.3,168.2,163.8,138.7,135.8,133.6,130.8,129.6,128.2,122.3,114.5,87.7,51.5,42.4,41.4,21.0,17.3;HPLC:98.43%.實施例62-(5-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成向一個100mL的茄形瓶中依次加入(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(0.284g,1.00mmol)(參考專利CN105949203A,實施例2的合成)、2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.232g,1.05mmol)、碳酸鈉(0.424g,4.00mmol)和乙腈(15mL),升溫至回流,反應20小時。反應完成后,蒸干溶劑,加水和二氯甲烷分層,用二氯甲烷(50mL*3)萃取水相,合并有機相,用水(100mL*3)洗,再用飽和食鹽水(50mL)洗,得到淺黃色液體。蒸干溶劑,通過硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)得到目標化合物為淺黃色固體(350mg,收率:82%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.2[M+H]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(s,2H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),7.52(q,J=7.7Hz,2H),7.02(s,2H),3.68–3.63(m,2H),3.53–3.43(m,3H),3.35(s,1H),3.26(d,J=7.3Hz,1H),3.03(d,J=37.9Hz,3H),2.40(s,3H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.0,165.7,164.0,154.5,137.0,135.9,131.2,130.5,129.1,128.5,123.0,114.3,53.7,53.1,51.9,49.7,42.5,41.2,17.9;HPLC:99.57%.實施例72-(5-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(345mg,1.50mmol),(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(426mg,1.50mmol)(參考專利CN105949203A,實施例2的合成),碳酸鈉(0.638g,5.99mmol)和乙腈(15mL)加入100mL的反應瓶中,在80℃回流下反應12小時。TLC監測反應完全,停止反應,冷卻至室溫,旋干。經硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到標題化合物為白色固體(500mg,收率:74%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.10[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.78(s,2H),7.58–7.49(m,1H),7.43(q,J=7.6Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.88(dd,J=12.5,7.5Hz,1H),3.81–3.67(m,2H),3.67–3.55(m,1H),3.48(dd,J=10.7,5.0Hz,2H),3.37(d,J=8.3Hz,1H),3.13(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.04(d,J=8.1Hz,2H),2.58(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):168.2,167.6,162.8,160.4,136.1,135.8,130.1,129.8,128.3,127.9,122.4,110.0,60.4,51.6,42.5,41.4,17.6,14.5;HPLC:99.88%.實施例82-(5-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈的合成向一個100mL的茄形瓶中依次加入(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(0.284g,1.00mmol)(參考專利CN105949203A,實施例2的合成)、2-溴-4-甲基噻唑-5-甲腈(0.213g,1.05mmol)、碳酸鈉(0.424g,4.00mmol)和乙腈(15mL),升溫至回流,反應20小時。反應完成后,蒸干溶劑,加水和二氯甲烷分層,用二氯甲烷(50mL*3)萃取水相,合并有機相,用水(100mL*3)洗,再用飽和食鹽水(50mL)洗,得到淺黃色液體。蒸干溶劑,通過硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到目標化合物為淺黃色固體(350mg,收率:86%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:406.10[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.75(s,2H),7.56–7.47(m,1H),7.45–7.35(m,2H),3.85(dd,J=12.6,7.6Hz,1H),3.70(ddd,J=21.6,15.6,9.7Hz,2H),3.64–3.53(m,1H),3.44(dd,J=18.8,14.5Hz,2H),3.34(d,J=8.4Hz,1H),3.19–3.08(m,1H),3.08–2.96(m,2H),2.39(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.2,168.1,163.8,136.0,135.7,130.1,129.8,128.3,127.9,122.4,116.4,114.4,87.5,51.6,49.4,41.3,17.2;HPLC:99.85%.實施例92-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成步驟1)2-(5-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成依照合成方法2:分別將2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(2.592g,10.36mmol),六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.000g,9.42mmol),碳酸鈉(2.51g,23.6mmol)和乙腈(40mL)加入100mL的反應瓶中,在80℃回流下反應4小時,TLC檢測反應完全,停止反應。冷卻至室溫,旋干,經硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1),濃縮,干燥得到標題化合物為淺黃色固物(2.70g,收率:75.1%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:382.10[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.38–4.09(m,2H),3.69(d,J=30.4Hz,4H),3.34(d,J=53.3Hz,4H),3.05(s,2H),2.58(s,3H),1.46(s,9H),1.34(s,3H).步驟2)2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成分別將2-(5-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(2.950g,7.73mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL反應瓶中,加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(18mL,3.0moL/L),在室溫下攪拌反應4小時。TLC檢測反應完全,停止反應,旋干,干燥得到標題化合物為淺黃色固體(2.74g,收率:99.9%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:282.40[M+H]+;1HNMR(400MHz,D2O)δ(ppm):4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.91(dd,J=10.9,7.2Hz,2H),3.62(dd,J=12.2,7.1Hz,4H),3.47–3.37(m,2H),3.27(dd,J=12.9,5.4Hz,2H),2.49(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).步驟3)2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?;?六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成將2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.00g,2.82mmol)和二氯甲烷(20mL)加入50mL兩口瓶中,在0℃下攪拌10min后,加入三乙胺(1.14g,11.3mmol),攪拌慢慢滴加入溶于二氯甲烷(5mL)的2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(0.636g,2.82mmol),溫度控制在5℃以下,滴加完畢,繼續在0℃-5℃下反應2小時,然后在室溫下反應12小時。TLC檢測反應完畢,停止反應。加入水(25mL),攪拌1小時,分液,水層用二氯甲烷(10mL)萃取,合并有機層,有機層用無水硫酸鈉干燥,旋干得到淺黃色固體(1.20g),用乙腈(6mL,5mL/1g)打漿4小時,抽濾,濾餅干燥后得到標題化合物為淺黃色固體(902mg,收率:67.9%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:471.10[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90–7.74(m,3H),7.50(dd,J=14.3,8.2Hz,1H),7.16(t,J=8.5Hz,1H),4.28(qd,J=7.1,2.5Hz,2H),4.03–3.04(m,10H),2.58(s,3H),1.35(td,J=7.1,2.0Hz,3H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):167.6,163.0,162.8,160.4,158.9,137.1,136.4,131.0,118.4,117.9,115.2,110.0,60.4,53.4,50.3,41.9,17.6,14.5;HPLC:99.79%.生物試驗實施例A本發明化合物對人源化OX1受體的拮抗作用實驗試驗方法運用熒光檢測法檢測本發明化合物對激動劑誘導的細胞鈣流的影響來評價本發明化合物對表達在中國倉鼠卵巢細胞(CHO)上的人源化OX1受體的拮抗能力。將細胞懸浮于DMEM培養基(invitrogen)中,然后以2×104細胞/孔的密度分布在微孔反應板中。將含有熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒與20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)的Hank平衡鹽溶液(HBSS,invitrogen)(pH=7.4)加入到上述微孔反應板中,然后與細胞一起于37℃孵育60min,再于22℃孵育15min。將反應板置于細胞熒光工作站中(CellLux,PerkinElmer),并加入測試化合物或參照拮抗劑或Hank平衡鹽溶液,5min后再加入3nM食欲素A或Hank平衡鹽緩沖液(空白對照),然后測量熒光強度的變化,其與細胞內游離鈣離子濃度的變化成正相關。實驗結果以相對于對照組3nM食欲素A的抑制百分比表示。通過系列濃度的實驗測試獲得量效曲線,從而計算出IC50值。實驗結果表明,本發明化合物對OX1受體表現出較好的拮抗作用。實施例B本發明化合物對人源化OX2受體的拮抗作用實驗試驗方法運用熒光檢測法檢測本發明化合物對激動劑誘導的細胞鈣流的影響來評價本發明化合物對表達在HEK-293細胞上的人源化OX2受體的拮抗能力。將細胞懸浮于DMEM培養基(invitrogen)中,然后以3×104細胞/孔的密度分布在微孔反應板中。將含有熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒和20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸的Hank平衡鹽緩沖液(HBSS,invitrogen)(PH=7.4)加入到上述微孔反應板中,然后與細胞一起于37℃孵育60min,再于22℃孵育15min。將反應板置于細胞熒光工作站中(CellLux,PerkinElmer),并加入測試化合物或參照拮抗劑或Hank平衡鹽溶液,5min后再加入10nM食欲素B或Hank平衡鹽緩沖液(空白對照),然后測量熒光強度的變化,其與細胞內游離鈣離子濃度的變化成正相關。實驗結果以相對于對照組10nM食欲素B的抑制百分比表示。通過系列濃度的實驗測試獲得量效曲線,從而計算出IC50值。實驗結果如表1所示。表1本發明實施例提供的化合物對OX2受體的拮抗作用實驗結果實驗結果表明,本發明化合物對OX2受體表現出較好的拮抗作用。實施例C大鼠、犬和猴子靜注或灌胃定量本發明化合物后的藥代動力學評價本發明對本發明化合物在大鼠、犬和猴子體內的藥代動力學研究進行了評估,動物信息詳見表A。表A本發明受試動物信息表試驗方法將本發明化合物以5%DMSO+5%KolliphorHS15+2%(2%HCl)+88%Saline的鹽水溶液或10%DMSO+10%KolliphorHS15+80%生理鹽水溶液的形式,對受試動物進行給藥。對于靜脈注射給藥組,給藥劑量為1mg/kg或2mg/kg,然后在給藥后的時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL),并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘,收集血漿溶液,并于-20℃或-70℃下保存。對于灌胃給藥組,給藥劑量為2.5mg/kg或5mg/kg,然后在給藥后的時間點為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL),并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘,收集血漿溶液,并于-20℃或-70℃下保存。陽性對照為suvorexant。對上述各組收集獲得的血漿溶液進行LC/MS/MS分析。試驗結果表明,本發明化合物在大鼠、犬或猴子體內具有較好的藥代動力學性質。實施例D本發明化合物潛在的致QT間期延長作用的評估試驗方法通過檢測本發明化合物是否阻滯hERG通道來評估本發明化合物潛在的致QT間期延長作用,具體實驗方法如下:將精確稱取的本發明化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中,配制成10.0mM的最高濃度的溶液,然后用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀釋成初始濃度為120.0μM的溶液;將hERGTracerRed原液(Invitrogen)和陽性對照品E-4031原液(Invitrogen)分別用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀釋成初始濃度為4.0nM和120.0μM的溶液。往384孔板中,加入2.5μL初始濃度的本發明化合物或2.5μL初始濃度的陽性對照品E-4031(陽性對照組)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(陰性對照組)、5μLhERGMembrane和2.5μLhERGTracerRed溶液,空白對照組加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane,使得本發明化合物、E-4031和hERGTracerRed的測試終濃度分別為30.0μM、30.0μM和1.0nM,每一組測試做4個復孔。然后將384孔板放入25℃,250rpm的震蕩儀(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小時,用多功能酶標儀(PHERAStarFS,BMGLABTECH)測量各孔的熒光偏振值,計算化合物對hERG通道的相對抑制率和50%抑制濃度(IC50)。在E-4031作為陽性對照的情況下,若30.0μM的本發明化合物對hERG通道的相對抑制率小于50%,則本發明化合物對hERG通道的IC50大于30.0μM。若30.0μM的本發明化合物對hERG通道的相對抑制率大于50%,則需對本發明化合物做劑量曲線滴定,具體方法如下:將上述初始濃度為120μM的本發明化合物溶液和E-4031溶液,分別用hERGFPAssayBuffer進行5倍梯度稀釋,稀釋成120.0μM、24.0μM、4.8μM、960.0nM、192.0nM、38.4nM、7.7nM和1.5nM共8個待測濃度,每個待測濃度做2個復孔。往384孔板中加入2.5μL待測濃度的本發明化合物或2.5μL待測濃度的陽性對照品E-4031(陽性對照組)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(陰性對照組)、5μLhERGFPMembrane和2.5μLhERGTracerRed溶液,空白對照組加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane。然后將384孔板放入25℃,250rpm的震蕩儀(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小時,用多功能酶標儀(PHERAStarFS,BMGLABTECH)測量各孔的熒光偏振值,以E-4031熒光偏振值的最大值和最小值進行校正,GraphPad軟件計算本發明化合物的IC50。實驗結果表明,本發明化合物對hERG通道基本沒有抑制活性,提示該化合物引起QT間期延長的風險小。在本說明書的描述中,參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中,對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且,描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外,在不相互矛盾的情況下,本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結合和組合。盡管上面已經示出和描述了本發明的實施例,可以理解的是,上述實施例是示例性的,不能理解為對本發明的限制,本領域的普通技術人員在本發明的范圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3 
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