利用TOR激酶抑制劑治療癌癥的制作方法

文檔序號:11239908
利用TOR激酶抑制劑治療癌癥的制造方法與工藝
1.
技術領域
本文提供了用于治療或預防患者中實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的方法,包括向患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。2.
背景技術
:已知異常蛋白磷酸化和疾病的病因或結果之間的聯系超過20年。因此,蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物靶標。參見Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用于治療多種疾病,如癌癥和慢性炎性疾病,包括糖尿病和中風。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。蛋白激酶為一個龐大且多樣的酶家族,其催化蛋白磷酸化并且在細胞信號轉導中起關鍵作用。蛋白激酶可以根據其目標蛋白而發揮正調節或負調節作用。蛋白激酶參與特定信號轉導通路,所述通路調節細胞功能,例如但不限于代謝、細胞周期進程、細胞粘附、血管功能、細胞凋亡和血管生成。細胞信號轉導失靈已與許多疾病相關,其中最具特征的包括癌癥和糖尿病。已充分證明了信號轉導由細胞因子的調節以及信號分子與原癌基因和腫瘤抑制基因的關聯。類似地,糖尿病和相關病癥與蛋白激酶的水平失調之間的聯系以得到證實。參見例如Sridhar等人,PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和與其相關的病癥也與蛋白激酶的調節相關。Park等人.Cell101(7):777-787(2000)。由于蛋白激酶調節幾乎每個細胞過程,包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活,因此其為用于多種疾病狀態的治療性干預的具有吸引力的靶標。例如,其中蛋白激酶起關鍵作用的細胞周期控制和血管生成是與許多疾病病癥相關的細胞過程,所述疾病病癥例如但不限于,癌癥、炎性疾病、異常血管生成和與其相關的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖和疼痛。蛋白激酶已成為用于治療癌癥的具有吸引力的靶標。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已提出蛋白激酶參與人類惡性腫瘤的發展可以通過以下進行:(1)基因組重組(例如,慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL),(2)導致組成性活性激酶活性突變,如急性骨髓性白血病及胃腸道腫瘤,(3)致癌基因的活化或腫瘤抑制功能的喪失導致的激酶活性失調,如在具有致癌RAS的癌癥中,(4)由過表達導致的激酶活性失調,如在EGFR的情況下,和(5)有助于腫瘤表型發展和維持的生長因子的異位表達。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。對蛋白激酶通路的復雜性和各種蛋白激酶和激酶通路之中和之間的關系和相互作用的復雜性的闡明強調了開發能夠充當對多種激酶或多種激酶通路具有有益活性的蛋白激酶調節劑(modulator)、調控劑(regulator)或抑制劑的藥物。因此,仍需要新的激酶調節劑。稱為mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標)的蛋白(也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)是2549個氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶,其已顯示為調節細胞生長和增殖的mTOR/PI3K/Akt通路中最關鍵的蛋白之一。Georgakis和YounesExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于兩種復合物內,mTORC1和mTORC2。雖然mTORC1對雷帕霉素類似物(如替西羅莫司或依維莫司)敏感,但mTORC2對雷帕霉素基本上是不敏感的。值得注意的是,雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。數種mTOR抑制劑已經被評價或正在臨床試驗中被評價以用于治療癌癥。替西羅莫司在2007年被批準用于腎細胞癌,而西羅莫司在1999年被批準用于預防腎移植排斥反應。依維莫司在2009年被批準用于在血管內皮生長因子受體抑制劑方面已有進展的腎細胞癌患者,在2010年用于需要治療但不是手術切除的候選者的患者中的與結節性硬化相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA),并且在2011年用于患有不可切除的、局部晚期或轉移性疾病的患者中的胰腺來源的進行性神經內分泌腫瘤(PNET)。仍需要抑制mTORC1和mTORC2復合物兩者的TOR激酶抑制劑。本申請的部分2中對任何參考文獻的引用或確定不應解釋為承認該參考文獻為本申請的現有技術。3.發明概述本文提供了用于治療或預防實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的方法,包括向患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了用于達到完全緩解、部分緩解或病情穩定的實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)、改善NHL的國際工作組標準(IWC)、改善多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)、改善美國東岸癌癥臨床研究合作組織體能狀態(ECOG)或改善GBM的神經腫瘤工作組反應評估(RANO)的方法,包括向患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在一些實施方式中,TOR激酶抑制劑是如本文所述的化合物。通過參照詳細描述和實例可以更充分地理解本發明的實施方式,該詳細描述和實例意在舉例說明非限制性實施方式。4.詳細描述4.1定義“烷基”是具有1至10個碳原子,通常地1至8個碳,或在一些實施方式中,1至6個、1至4個或2至6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基;而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。其中不飽和烷基的實例包括但不限于,乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。在某些實施方式中,當本文所述的烷基被稱為“取代的”時,其可以被任何一個或多個取代基取代,所述取代基如見于本文所公開的示例性化合物和實施方式中的取代基,以及鹵素(氯、碘、溴或氟);羥基;烷氧基;烷氧基烷基;氨基;烷氨基;羧基;硝基;氰基;巰基;硫醚;亞胺;酰亞胺;脒;胍;烯胺;氨基羰基;酰胺基;膦酸基;膦;硫羰基;磺?;?;砜;磺酰胺;酮;醛;酯;脲;尿烷;肟;羥胺;烷氧基胺;芳烷氧基胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;疊氮化物;異氰酸酯;異硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;B(OH)2或O(烷基)氨基羰基?!跋┗笔蔷哂?至10個碳原子,通常地2至8個碳原子并且包括至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的雙鍵可以是非共軛的或與另一個不飽和基團共軛。烯基可以是未取代的或取代的?!碍h烷基”為具有單個環或多個稠環或橋環的3至10個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和環狀烴基,其可以任選地被1至3個烷基取代。在一些實施方式中,環烴基具有3至8個環成員,而在其他實施方式中,環碳原子的數目為3至5、3至6或3至7。舉例而言,這樣的環烷基包括,單環結構,如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等;或多環或橋環結構,如金剛烷基等。其中不飽和環烴基的實例包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可以是取代的或未取代的。以舉例的方式,這樣的取代的環烷基包括環己酮等?!胺蓟笔蔷哂袉蝹€環(例如,苯基)或多個稠環(例如,萘基或蒽基)的6至14個碳原子的芳族碳環基。在一些實施方式中,芳基在基團的環部分包含6-14個碳,在其他實施方式中包含6至12個或甚至6至10個碳原子。特定的芳基包括苯基、聯苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。短語“芳基”也包括含有稠環的基團,如稠合芳族-脂族環系統(例如,茚滿基、四氫萘基等)?!半s芳基”是在雜芳環系統中具有1至4個雜原子作為環原子的芳環系統,其中其余原子為碳原子。在一些實施方式中,雜芳基在基團的環部分中含有5至6個環原子,在其他實施方式中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實施方式中,雜芳環系統為單環或雙環。非限定制實例包括但不限于這樣的基團:如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如,異苯并呋喃-1,3-二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如,吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如,1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如,氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基?!半s環基”是其中一至四個環原子被雜原子O、S和N獨立地替代的芳族(也稱為雜芳基)或非芳族環烷基。在一些實施方式中,雜環基包括3至10個環成員,而其他這樣的基團具有3至5個、3至6個或3至8個環成員。雜環基還可以在任何環原子處(即,在雜環的任何碳原子或雜原子處)結合于其他基團。雜環基烷基可以是取代的或未取代的。雜環基包括不飽和、部分飽和及飽和環系統,例如,咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短語雜環基包括稠環類,包括包含稠合芳族和非芳族基團的那些,例如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯基和苯并[l,3]間二氧雜環戊烯基。該短語還包括含有雜原子的橋聯多環系統,例如但不限于奎寧基。雜環基的代表性實例包括但不限于,吖丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基(例如,四氫-2H-吡喃基)、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環已烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫?;?、高哌嗪基、奎寧基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基;例如,1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基和四氫喹啉基。代表性的取代雜環基可以是單取代的或被取代一次以上,例如但不限于,吡啶基或嗎啉基,其為2-、3-、4-、5-或6-取代,或被各種取代基如以下列出的那些雙取代?!碍h烷基烷基”是式-烷基-環烷基所示的基團,其中烷基和環烷基在上文中定義。取代的環烷基烷基可以在基團的烷基、環烷基或烷基和環烷基部分兩者處被取代。代表性的環烷基烷基包括但不限于,環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基和環己基丙基。代表性的取代的環烷基烷基可以是單取代的或被取代一次以上?!胺纪榛笔鞘?烷基-芳基所示的基團,其中烷基和芳基在以上定義。取代的芳烷基可以在基團的烷基、芳基或烷基和芳基部分兩者處被取代。代表性的芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基和稠合(環烷基芳基)烷基如4-乙基-茚滿基?!半s環基烷基”是式-烷基-雜環基所示的基團,其中烷基和雜環基在以上定義。取代的雜環基烷基可以在基團的烷基、雜環基或烷基和雜環基部分兩者處被取代。代表性的雜環基烷基包括但不限于,4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基?!胞u素”是氟、氯、溴或碘?!傲u烷基”是如上所述被一個或多個羥基取代的烷基?!巴檠趸笔?O-(烷基),其中烷基在以上定義?!巴檠趸榛笔?(烷基)-O-(烷基),其中烷基在上文中定義?!鞍被笔鞘?NH2所示的基團?!巴榘被笔鞘?NH-烷基或-N(烷基)2所示的基團,其中每個烷基獨立地如上所定義?!棒然笔鞘?C(O)OH所示的基團?!鞍被驶笔鞘鞘?C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2所示的基團,其中每個R#獨立地為如本文所定義的取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基?!磅0坊笔鞘?NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)所示的基團,其中每個烷基和R#獨立地如上定義?!巴榛酋;被笔鞘?NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)所示的基團,其中每個烷基和R#在以上定義?!半濉被鞘?N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#所示的基團,其中每個烷基和R#獨立地如上定義。當本文所述的除烷基以外的化合物稱為“取代的”時,其可以被任何適當的取代基或多個取代基取代。取代基的說明性實例是見于本文所公開的示例性化合物和實施方式的那些,以及鹵素(氯、碘、溴或氟);烷基;羥基;烷氧基;烷氧基烷基;氨基;烷氨基;羧基;硝基;氰基;巰基;硫醚;亞胺;酰亞胺;脒;胍;烯胺;氨基羰基;酰胺基;膦酸基;膦;硫羰基;磺?;?;砜;磺酰胺;酮;醛;酯;脲;尿烷;肟;羥胺;烷氧基胺;芳烷氧基胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;疊氮化物;異氰酸酯;異硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;氧(=O);B(OH)2;O(烷基)氨基羰基;環烷基,其可以是單環或稠合或非稠合多環(例如,環丙基、環丁基、環戊基或環己基);或雜環基,其可以是單環或稠合或非稠合多環(例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基);單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如,苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基);芳氧基;芳烷氧基;雜環基氧基;和雜環基烷氧基。如本文所使用,術語“藥學上可接受的(一種或多種)鹽”是指由藥學上可接受的無毒酸或堿制備的鹽,所述無毒酸或堿包括無機酸和堿以及有機酸和堿。TOR激酶抑制劑的適合的藥學上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽,或由賴氨酸、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機鹽。適合的無毒酸包括但不限于,無機和有機酸,如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。具體的無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此,具體鹽的實例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他的鹽是本領域公知的,參見例如,Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版.,MackPublishing,EastonPA(1995)。如本文所使用且除非另有說明,術語“包合物”是指呈晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽,其含有將客體分子(例如,溶劑或水)捕獲在其中的空間(例如,通道),或其中TOR激酶抑制劑為客體分子的晶格。如本文所使用且除非另有說明,術語“溶劑化物”是指進一步包括化學計量或非化學計量的通過非共價分子間力結合的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一種實施方式中,溶劑化物為水合物。如本文所使用且除非另有說明,術語“水合物”是指進一步包括化學計量或非化學計量的通過非共價分子間力結合的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。如本文所使用且除非另有說明,術語“前藥”是指可以在生物條件(體外或體內)下水解、氧化或反應以提供活性化合物,尤其是TOR激酶抑制劑的TOR激酶抑制劑衍生物。前藥的實例包括但不限于,TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝物,其包括可生物水解部分,如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。在某些實施方式中,具有羧基官能基的化合物的前藥是羧酸的低級烷基酯。羧酸酯通過酯化分子上存在的任意羧酸部分而容易地形成。前藥可以通常使用公知方法制備,如Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard編著,1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh)所述的方法。如本文所使用且除非另有說明,術語“立體異構體”或“立體異構純”是指TOR激酶抑制劑的一種立體異構體,其基本上不含該化合物的其他立體異構體。例如,具有一個手性中心的立體異構純化合物將基本上不含該化合物的相反對映異構體。具有兩個手性中心的立體異構純化合物將基本上不含該化合物的其他非對映異構體。典型的立體異構純化合物包含按重量計多于約80%的化合物的一種立體異構體和按重量計少于約20%的化合物的其他立體異構體,按重量計多于約90%的化合物的一種立體異構體和按重量計少于約10%的化合物的其他立體異構體,按重量計多于約95%的化合物的一種立體異構體和按重量計少于約5%的化合物的其他立體異構體,或按重量計多于約97%的化合物的一種立體異構體和按重量計少于約3%的化合物的其他立體異構體。TOR激酶抑制劑可以具有手性中心并且可以作為外消旋體、單個對映異構體或非對映異構體及其混合物存在。所有該異構形式均包括在本文公開的實施方式中,包括其混合物。這樣的TOR激酶抑制劑的立體異構純形式的使用,以及那些形式的混合物的使用涵蓋在本文所公開的實施方式中。例如,包含等量或不等量的特定TOR激酶抑制劑的對映異構體的混合物可用于本文公開的方法和組合物中。這些異構體可以經不對稱合成或使用標準技術如手性柱或手性拆分劑來拆分。參見例如Jacques,J.等人,Enantiomers,RacematesandResolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981);Wilen,S.H.等人,Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel編,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。還應注意,TOR激酶抑制劑可以包括E和Z異構體或其混合物,以及順式和反式異構體或其混合物。在某些實施方式中,TOR激酶抑制劑分離為順式或反式異構體。在其他實施方式中,TOR激酶抑制劑是順式和反式異構體的混合物?!盎プ儺悩嬻w”是指彼此平衡的化合物的異構形式。異構形式的濃度將取決于化合物存在的環境,并且可以根據例如化合物是否為固體或在有機或水性溶液中而不同。例如,在水性溶液中,吡唑可以顯示以下異構形式,其稱為彼此的互變異構體:如本領域技術人員容易地理解的,多種官能團和其他結構可以顯示互變異構現象,并且TOR激酶抑制劑的所有互變異構體在本發明的范圍內。應注意,TOR激酶抑制劑可以在一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如,化合物可以使用放射性同位素進行放射性標記,所述放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C),或可以是同位素富集的,如使用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)進行同位素富集。如本文所使用的,“同位素體(isotopologue)”是同位素富集的化合物。術語“同位素富集的”是指具有不同于原子的天然同位素組成的同位素組成的原子?!巴凰馗患摹边€可以指含有至少一種不同于原子的天然同位素組成的同位素組成的原子的化合物。術語“同位素組成”是指給定的原子存在的每種同位素的量。放射性標記和同位素富集的化合物可用作治療劑,例如,癌癥和炎癥治療劑、研究試劑(例如,結合分析試劑)和診斷試劑(例如,體內顯像劑)。如本文所述的TOR激酶抑制劑的所有同位素變體,無論是否具有放射性,均旨在涵蓋于本文提供的實施方式的范圍內。在一些實施方式中,提供了TOR激酶抑制劑的同位素體,例如,同位素體為氘、碳-13或氮-15富集的TOR激酶抑制劑。如本文所使用的“晚期實體瘤”是指已經局部擴散或轉移或擴散到身體的另外部分的實體瘤。如本文所使用的“治療”是指完全或部分減輕與障礙或疾病(例如,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)相關的癥狀,或減緩或阻止那些癥狀的進一步進展或惡化。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。如本文所使用的“預防”是指完全或部分地預防疾病或障礙(例如,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)或其癥狀的發作、復發或擴散。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。與TOR激酶抑制劑相關的術語“有效量”是指能夠在患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤或具有患實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的風險的受試者中完全或部分減輕與實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤相關的癥狀,或減緩或組織癥狀的進一步進展或惡化,或治療或預防實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的量。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。TOR激酶抑制劑的有效量,例如在藥物組合物中,可以為將顯示希望的效果的水平;例如,在用于口服和腸胃外給予的單位劑量中約0.005mg/kg受試者體重至約100mg/kg患者體重。如對本領域技術人員將顯而易見的,預期本文公開的有效量的TOR激酶抑制劑可以根據所治療的適應癥的嚴重程度而變化。如本文所使用的術語“患者”和“受試者”包括動物,包括但不限于以下的動物:如牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠,在一種實施方式中包括哺乳動物,在另一種實施方式中包括人類。在一種實施方式中,“患者”或“受試者”是患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的人類。在一種實施方式中,患者是患有組織學上或細胞學上確證的晚期非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或晚期不可切除的實體瘤的人類,包括已經對標準抗癌治療有進展(或不能耐受)或未經標準抗癌治療的受試者。在一種實施方式中,“患者”或“受試者”是先前已接受乳房切除術或先前已經受一種或多種以下治療的乳腺癌患者:化療(包括輔助化療(AC))(例如,阿霉素、氨柔比星、環磷酰胺、長春瑞濱、甲氨蝶呤或5-氟脲嘧啶)、紫杉烷治療(例如多西紫杉醇或紫杉醇)、ER受體調節劑治療(例如他莫昔芬或氟維司群)、促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑治療(例如)、HER2/neu受體定向抗體治療(例如,曲妥珠單抗)、血管內皮生長因子A抑制劑治療(例如貝伐單抗)、芳香化酶抑制劑治療(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)、抗-IGFRmAb治療、PI3K抑制劑治療、吉西他濱治療、Mek抑制劑治療、cMet抑制劑治療(例如ARC197)、PI3K/mTor抑制劑治療(例如XL765)、卡培他濱治療或全乳外部光束放射治療(WBXRT)。在實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的情況下,治療可以通過抑制或延緩疾病進展、抑制腫瘤生長、降低或消退原發性和/或繼發性腫瘤生長、緩解腫瘤相關癥狀、提高生活質量、抑制腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素,如導致類癌瘤綜合征的那些)、降低內分泌激素標志物(例如,嗜鉻粒蛋白、胃泌素、血清素、和/或胰高血糖素)、原發性和/或繼發性腫瘤的延緩出現或復發、原發性和/或繼發性腫瘤的減緩發展、原發性和/或繼發性腫瘤的出現減少、疾病的繼發性影響減緩或嚴重性降低、腫瘤生長停止和/或腫瘤消退、疾病進展時間(TTP)增加、無進展生存率(PFS)增加、總生存率(OS)增加來評價。如本文所使用的OS是指由于任何病因的從隨機化到死亡的時間,并且在意圖治療的群體中測量。如本文所使用的TTP是指從隨機化到客觀腫瘤進展的時間;TTP不包括死亡。如本文所使用,PFS是指從隨機化直到客觀腫瘤進展或死亡的時間。在一種實施方式中,PFS率將使用Kaplan-Meier估計來計算。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在某些實施方式中,實體瘤的治療可以通過實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)來評估(參見ThereasseP.等人.NewGuidelinestoEvaluatetheResponsetoTreatmentinSolidTumors.J.oftheNationalCancerInstitute;2000;(92)205-216和EisenhauerE.A.,TherasseP.,BogaertsJ.等人.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:RevisedRECISTguideline(版本1.1).EuropeanJ.Cancer;2009;(45)228-247)。靶標和非靶標病變中的腫瘤反應與出現或不出現新病變的所有可能組合的總體反應如下:靶標病變非靶標病變新病變總體反應CRCR無CRCR不完全緩解/SD無PRPR非-PD無PRSD非-PD無SDPD任何有或無PD任意PD有或無PD任意任意有PDCR=完全緩解;PR=部分緩解;SD=病情穩定;和PD=疾病進展。對于靶標病變的評價,完全緩解(CR)是所有靶標病變消失;部分緩解(PR)是以基線總最長直徑作為參照,靶標病變的最長直徑總和至少降低30%;疾病進展(PD)是以從開始治療或出現一個或多個新病變以來所記錄的最小總最長直徑作為參照,靶標病變的最長直徑的總和至少增大20%;且病情穩定(SD)為以從開始治療以來所記錄的最小總最長直徑作為參照,既不足以降低至對部分緩解合格,也不足以增大至對疾病進展合格。對于非靶標病變的評價,完全緩解(CR)是所有非靶標病變消失且腫瘤標志物水平正?;?;不完全緩解/病情穩定(SD)是一個或多個非靶標病變持續和/或腫瘤標志物水平維持在正常限度以上;疾病進展(PD)是出現一個或多個新病變和/或現有的非靶標病變明確進展。在某些實施方式中,淋巴瘤的治療可以由非霍奇金淋巴瘤(NHL)的國際工作組標準(IWC)(參見ChesonBD,PfistnerB,Juweid,ME等人.RevisedResponseCriteriaforMalignantLymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586),使用以下顯示的反應和終點定義來評價:縮寫:CR,完全緩解;FDG,[18F]氟脫氧葡萄糖;PET,正電子發射計算機斷層掃描;CT,計算機斷層掃描;PR,部分緩解;SPD,直徑乘積總和;SD,病情穩定;PD,疾病進展??s寫:CR:完全緩解;PR:部分緩解在一種實施方式中,淋巴瘤的終點為臨床益處的證據。臨床益處可以反應生活質量的改善,或患者癥狀、輸注需求、頻繁感染或其他參數減少。到淋巴瘤相關癥狀的再現或進展的時間可以用于該終點中。在某些實施方式中,多發性骨髓瘤的治療可以通過多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)(參見DurieBGM,HarousseauJ-L,MiguelJS等人.Internationaluniformresponsecriteriaformultiple骨髓瘤.Leukemia,2006;(10)10:1-7),使用以下所示的反應和終點定義來評估:縮寫:CR,完全緩解;FLC,游離輕鏈;PR,部分緩解;SD,病情穩定;sCR,嚴格完全緩解;VGPR,非常好的部分緩解;a所有反應類別均需要在建立任何新治療之前的任何時間進行的兩個連續評估;如果進行了射線照相研究,所有類別也需要無已知的進行性或新的骨病變跡象。不需要以射線照相研究來滿足這些反應要求;b不需要用重復骨髓活檢來證實;c克隆細胞的存在/不存在基于κ/λ比。通過免疫組織化學和/或免疫熒光得到的異常κ/λ比需要最少100個漿細胞用于分析。反映異??寺〉拇嬖诘漠惓1壤秊棣?λ>4:1或<1:2。d可測量的疾病由以下測量中的至少一種定義:骨髓漿細胞≥30%;血清M-蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)[10g/l];尿液M-蛋白≥200mg/24h;血清FLC分析:涉及的FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/l);條件是血清FLC比異常。以下所述的程序、慣例和定義為實施神經腫瘤學反應評估(RANO)工作組關于高級神經膠質瘤的反應標準的建議提供指導(WenP.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人.Updatedresponseassessmentcriteriaforhighgradegliomas:Responseassessmentinneuro-oncologyworkinggroup.JClinOncol2010;28:1963-1972)。針對時間點反應標準(TPR)的RANO標準的主要修改可以包括加入用于限定糖皮質激素劑量變化的操作慣例,并且受試者的臨床惡化組分的去除集中于目標放射學評估上?;€MRI掃描并定義為在手術后休息期結束時、在重新開始化合物治療之前進行的評估?;€MRI用作用于評估完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的參考。然而,在基線處或在隨后的評估中獲得的最小SPD(垂直直徑乘積的總和)將命名為最低點評估并用作用于測定進展的參考。在任何方案限定的MRI掃描的前5天,受試者不接受糖皮質激素或接受穩定劑量的糖皮質激素。穩定劑量被定義為在MRI掃描之前連續5天的相同每日劑量。如果開具的糖皮質激素劑量在基線掃描前5天內變化,則需要糖皮質激素使用滿足上述標準的新的基線掃描。將使用以下定義??蓽y量的病變:可測量的病變是可以二維地測量的對比增強病變。測量由最大增強腫瘤直徑(也稱為最長直徑,LD)組成。在同一影象上測量最大垂直直徑。二維測量的十字線應交叉并計算這些直徑的乘積。最小直徑:T1-加權影象,其中各部分為5mm,具有1mm空白??蓽y量的病變的最小LD設置為5mm乘5mm。入選和/或命名為靶標病變可以需要更大的直徑。在基線后,變得比測量的最低要求更小或變得不再可經受二維測量的靶標病變將在5mm的缺省值下針對5mm以下的每個直徑記錄。消失的病變將記錄為0mm乘0mm。多中心病變:被視為多中心(與連續相對)的病變為其中在兩個(或多個)病變之間有正常介入腦組織的病變。對于具有離散的增強病灶的多中心病變,方法為分別測量滿足入選標準的每個增強病變。如果在兩個(或多個)病變之間沒有正常腦組織,則將其視為相同病變。不可測量的病變:不滿足如上定義的可測量的疾病的標準的所有病變,以及所有非增強和其他真正不可測量的病變將被視為不可測量的病變。不可測量的病變包括小于規定的最小直徑(即,小于5mm乘5mm)的增強的病灶、非增強病變(例如,如在T1加權對比后、T2加權或流體衰減反轉回復[fluid-attenuationfluidinversionrecovery,FLAIR]影像上所見的)、出血性或顯著囊性或壞死性病變及軟腦膜腫瘤。出血性病變通常具有固有T1加權高信號,其會被誤解為增強腫瘤,且出于該原因,可以檢查對比前T1加權影像以排除基線或區間亞急性出血。在基線處,病變將如下分類:靶標病變:高達5個可測量的病變可以選作靶標病變,其各自測量為至少10mm乘5mm,代表受試者的疾??;非靶標病變:所有其他病變,包括所有不可測量的病變(包括質量效應和T2/FLAIR結果)和未選作靶標病變的任何可測量的病變。在基線處,靶標病變將如可測量的病變的定義中所述進行測量,并且測定所有靶標病變的SPD。所有其他病變的存在將進行證明。在所有治療后評價下,病變作為靶標和非靶標病變的基線分類將保持,并且病變將以隨時間推移一致的方式證明和描述(例如,以源文件和eCRF的相同順序記錄)。所有可測量的和不可測量的病變在研究的持續過程中必須使用與在基線處相同的技術評估(例如,受試者應在相同的MRI掃描儀上或至少使用相同的磁強度成像)以降低解釋變化的困難。在每次評估時,將測量靶標病變并計算SPD。將分別定性評估非靶標病變并且將證明新病變(如果有的話)。在每次評價時,將針對靶標病變、非靶標病變和新病變測定時間點反應。即使僅評估病變的子集,也可以確定腫瘤進展。然而,除非觀察到進展,否則當評估所有病變時才可以測定目標狀態(病情穩定、PR或CR)。CR和PR的總體時間點反應的證實評估將在下一個定期評估中進行,但如果掃描具有<28天的間隔,則可以不進行確證。最佳反應與證實要求一起將來自該系列時間點。在某些實施方式中,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌或乳腺癌)的治療可以通過在使用TOR激酶抑制劑治療之前、過程中和/或之后的循環血液和/或腫瘤細胞和/或皮膚活檢或腫瘤活檢/吸出物中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制來評估。例如,S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B細胞、T細胞和/或單核細胞中評估。在其他實施方式中,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)的治療可以通過在使用TOR激酶抑制劑治療之前、過程中和/或之后的皮膚樣品和/或腫瘤活檢/吸出物中的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制來評估,如通過評估作為DNA損傷路徑的生物標志物的pDNA-PKS2056的量來評估。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一種實施方式中,皮膚樣品通過UV光照射。在極端情況下,完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。在該情況下,術語“預防”包括預防臨床上明顯的全部實體瘤的發作或預防實體瘤的臨床前明顯階段的開始。該定義還旨在包括預防向惡性細胞的轉化或阻止或逆轉惡化前細胞向惡性細胞的進展。這包括預防性治療具有患上實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)的風險的那些。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。4.2附圖的簡要描述圖1提供了化合物1(圖1A)和化合物2(圖1B)針對某些NHL細胞系的GI50值。圖2描繪了化合物1和化合物2對某些NHL細胞系的細胞凋亡的作用。圖3描繪了化合物2對某些多發性骨髓瘤細胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。圖4描繪了化合物1對某些多發性骨髓瘤細胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。圖5描繪了化合物2對某些多發性骨髓瘤細胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。圖6描繪了化合物1對某些多發性骨髓瘤細胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。圖7A描繪了化合物1在不同亞型(ER+/Her2-、ER+/Her2+、ER-/Her2+和三陰性(TN))的乳腺癌細胞系中的效能。圖7B描繪了化合物1敏感性與乳腺癌細胞系中ER、HER、PIK3CA和TP53狀態的相互關系。圖8描繪了化合物1對具有不同的雷帕霉素敏感性的細胞系的增殖的作用。圖9描繪了化合物1在NCI-H441非小細胞肺癌模型中的抗腫瘤活性。圖10A和圖10B描繪了化合物1使用不同的給藥模式在U87MG人類膠質母細胞瘤異種移植物模型中的抗腫瘤活性。圖10C描繪了通過TUNEL染色對U87MG腫瘤中的凋亡細胞進行的定量。圖10D和圖10E分別描繪了U87MG腫瘤中的Ki67和CD31的定量。圖11描繪了在U87MG人類膠質母細胞瘤異種移植物模型中的小鼠的體重變化。圖12描繪了化合物2在每天一次的給藥模式下在U87MG人類膠質母細胞瘤異種移植物模型中的抗腫瘤活性。圖13描繪了化合物2在每天兩次的給藥模式下在U87MG人類膠質母細胞瘤異種移植物模型中的抗腫瘤活性。圖14描繪了化合物1在U87MG顱內膠質母細胞瘤模型中的Kaplan-Meier生存率圖。圖15描繪了化合物1在G144癌癥干細胞衍生的顱內膠質母細胞瘤模型中的抗腫瘤活性。圖16描繪了化合物2在U87MG顱內膠質母細胞瘤模型中的Kaplan-Meier生存率圖。圖17描繪了化合物1在Hep3B2.1-7正位肝模型中的功效。圖18描繪了化合物1對Hep3B2.1-7正位肝模型中的腫瘤尺寸的影響。圖19描繪了化合物1在SCID小鼠中的NCI-H929人類漿細胞骨髓瘤異種移植物模型中的功效。圖20描繪了化合物1在SCID小鼠中的HCT-116人類結腸直腸癌異種移植物模型中的抗腫瘤活性。圖21描繪了部分A受試者的基線特征。圖22描繪了部分A加速(1+5)劑量遞增設計和DLT定義。圖23描繪了最常見化合物1相關不良事件(總頻率>20%)和所有相關3/4級事件(N=28)。圖24描繪了胰島素和C-肽的高血糖癥相關的升高。圖25描繪了在第15天時人類受試者中的化合物1的平均(±SD)穩態血漿濃度。圖26描繪了人類受試者的血液中的劑量相關的TOR路徑抑制。圖27描繪了患有ER+/Her2-乳腺癌的患者的放射學反應。該受試者顯示在2個治療周期后的第一次再次出現(restaging)時靶標病變減少30%。圖28描繪了最佳靶標病變反應(n=19;9名受試者不再次出現(7名早期退出/PD;1名不合格;1名骨髓瘤))。圖29描繪了劑量水平、治療持續時間和最佳總體反應(n=27*)。4.3TOR激酶抑制劑本文提供的化合物通常稱為“TOR激酶抑制劑”。在一個具體實施方式中,TOR激酶抑制劑不包括雷帕霉素或雷帕霉素類似物(rapalog)。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(I)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:X、Y和Z在每次出現時獨立地為N或CR3,其中X、Y和Z中的至少一個為N且X、Y和Z中的至少一個為CR3;-A-B-Q-一起形成–CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3;L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R3為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基烷基、-NHR4或–N(R4)2;和R4在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)NH-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2NH-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)O-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2O-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)O-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NR3-的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中Y為CR3的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中X和Z為N且Y為CR3的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中X和Z為N且Y為CH的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中X和Z為CH且Y為N的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中Y和Z為CH且X為N的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中X和Y為CH且Z為N的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下基團取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z為N且Y為CH、R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基、L為直接鍵且R2為取代或未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z為N且Y為CH、R1為取代或未取代的芳基、L為直接鍵且R2為取代或未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z為N且Y為CH、R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z為N且Y為CH、R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z為N且Y為CH、R1為取代的苯基、L為直接鍵并且R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基,并且R2為被以下基團取代的C1-8烷基:取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為苯基、萘基、茚滿基或聯苯基,其各自可以任選地被一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代:取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為苯基、萘基或聯苯基,其各自可以任選地被一個或多個各自獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代:C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh,其中每個Rg和Rh獨立地選自由以下組成的群組:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基;或A為具有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由N、O和S組成的群組的雜原子的5-至6-元單環雜芳環,該單環雜芳環可以任選地被一個或多個各自獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代:C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj,其中每個Ri和Rj獨立地選自由以下組成的群組:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基;或A為具有一個、兩個、三個或四個選自由N、O和S組成的群組的8-至10元雙環雜芳環,并且可以任選地被一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代:C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl,其中每個Rk和Rl獨立地選自由以下組成的群組:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基,且R2為被以下取代的C1-8烷基:取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Y均為N且Z為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為取代或未取代的苯基或取代或未取代的雜芳基,且R2為取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Y均為N且Z為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為取代或未取代的苯基或取代或未取代的雜芳基,且R2為乙酰胺。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X為N且Y和Z均為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為(2,5′-二-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺,且R2為H。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z之一為CH且另一個為N,Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為直接鍵,R1為未取代的吡啶,且R2為H、甲基或取代的乙基。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,R1為H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或環烷基,且L為NH。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中X和Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NR3-,R2為H,取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基,并且L為NH。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中R1為取代或未取代的噁唑烷酮。在另一種實施方式中,式(I)所示的TOR激酶抑制劑不包括以下一種或多種化合物:1,7-二氫-2-苯基-8H-嘌呤8-酮、1,2-二氫-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氫-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1,3-二氫-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氫-2-氧-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氫-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氫-2-氧吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氫-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氫-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-5-(1H-咪唑并l-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氫-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氫-8-氧-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ia)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;Y為N或CR3;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R3為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基烷基、-NHR4或–N(R4)2;且R4在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中Y為CH的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ia)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中Y為CH,L為直接鍵,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基,并且R2為被以下取代的C1-8烷基:取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ib)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基為取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ib)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ic)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ic)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑劑包括具有下式(Id)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基為取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Id)所示的雜芳基化合物是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ie)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基為取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ie)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(If)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基為取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(If)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ig)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:L為直接鍵、NH或O;R1為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為被以下取代的甲基或乙基的那些:取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基為取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為H的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為未取代的C1-8烷基的那些。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些:烷氧基、氨基、羥基、環烷基或雜環基烷基。在另一種實施方式中,式(Ig)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的芳基且R2為取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基的那些。代表性的式(I)所示的TOR激酶抑制劑包括來自表A的化合物。表A(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(3-甲氧基芐基)-6-(4-(甲磺?;?苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-芐基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(4-甲氧基芐基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環己基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丁基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(2-羥乙基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環戊基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環丙基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(3-異丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-3-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(3-甲氧基芐基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(異喹啉-5-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-(甲磺?;?苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;N-(4-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰胺;6-(3-(甲磺?;?苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;N-(3-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰胺;6-(4-(甲磺?;?苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-(3-羥苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;4-(3-(3-甲氧基芐基)-2-氧-2,3-二氫噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺;1-環戊基-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環己基-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺;1-(環己基甲基)-6-(4-(羥甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-異丙基苯甲酰胺;1-(2-羥乙基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈;1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺;1-(環己基甲基)-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸;6-(4-羥苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1-氧異吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1r,4r)-4-氨基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;2-(4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸;2-(4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺;1-(環己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸;N-甲基-4-(2-氧-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;4-(2-氧-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;7-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(2-氧-3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺;6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-羥基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-(嗎啉基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二鹽酸鹽;6-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(2-甲氧基-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺鹽酸鹽;4-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺;6-(4-羥苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-(羥甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-5-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-羥苯基)-1-((5-氧吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(2-氨基苯并咪唑并l-5-基)-1-(環己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮鹽酸鹽;6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-氧吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-嗎啉基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-羥苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲酰胺;(1s,4s)-4-(6-(4-羥苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲酰胺;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-氧吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-(2-羥乙基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲酰胺;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲酰胺;和6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮,及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(II)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-或-C(R2)=CHNH-;L為直接鍵、NH或O;R2為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R3和R4獨立地為H或C1-8烷基。在一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C=N-的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-C(R2)=CHNH-的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中L為直接鍵的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為取代的芳基的那些,所述芳基如苯基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些,所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為未取代的C1-8烷基的那些,所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的芳基那些,所述取代的芳基如被鹵素、鹵烷基或烷氧基取代的苯基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環己基或取代或未取代的環庚基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的雜環基烷基的那些,所述取代的雜環基烷基如取代的哌啶。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R2為未取代的芳基的那些,所述未取代的芳基如未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶且R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L為直接鍵、R1為取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的芳基、如取代或未取代的苯基且R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的芳基、如取代或未取代的苯基、R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L為直接鍵、R1為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基、R2為取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的雜芳基、L為直接鍵且R2為取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的環烷基的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1為取代或未取代的芳基、L為直接鍵且R2為取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的環烷基的那些。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-芐基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-芐基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-雙[(苯甲酰氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-芐基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中R2為取代的呋喃糖苷。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中R2為取代或未取代的呋喃糖苷。在另一種實施方式中,式(II)所示的TOR激酶抑制劑不包括(2′R)-2′-去氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。在一種實施方式中、TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIa)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R3和R4獨立地為H或C1-8烷基。在一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基、取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些,所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為未取代的C1-8烷基的那些,所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如被鹵素、鹵烷基或烷氧基取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環己基或取代或未取代的環庚基。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的雜環基烷基的那些,所述取代的雜環基烷基如取代的哌啶。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑是其中R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氫-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-芐基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺或2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中R2為取代的呋喃糖苷。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中R2為取代或未取代的呋喃糖苷。在另一種實施方式中,式(IIa)所示的TOR激酶抑制劑不包括(2′R)-2′-去氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIb)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:為–C(R2)=CH-NH-或–N(R2)-CH=N-;R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R3和R4獨立地為H或C1-8烷基。在一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些,所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為未取代的C1-8烷基的那些,所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如被鹵素、鹵烷基或烷氧基取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環己基或取代或未取代的環庚基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的雜環基烷基的那些,所述取代的雜環基烷基如取代的哌啶。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R3和R4為H的那些。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中為–C(R2)=CH-NH-且R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中為–N(R2)-CH=N-且R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基如苯基且R2為取代的芳基如取代的苯基的那些。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括9-芐基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-雙[(苯甲酰氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-芐基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為取代的環丁基。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為取代的呋喃糖苷。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中當為-C(R2)=CH-NH-時,R2為取代的嘧啶。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為取代的氧雜環丁烷。在另一種實施方式中,式(IIb)所示的TOR激酶抑制劑不包括如下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為取代的環戊基或雜環戊基。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIc)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R3和R4獨立地為H或C1-8烷基。在一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些,所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為未取代的C1-8烷基的那些,所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如被鹵素、鹵烷基或烷氧基取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環己基或取代或未取代的環庚基。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的雜環基烷基的那些,所述取代的雜環基烷基如取代的哌啶。在另一種實施方式中,式(IIc)所示的TOR激酶抑制劑是其中R3和R4為H的那些。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IId)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基烷基;且R3和R4獨立地為H或C1-8烷基。在一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的雜芳基的那些,所述取代或未取代的雜芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R1為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環戊基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的C1-8烷基的那些,所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為未取代的C1-8烷基的那些,所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的芳基的那些,所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的芳基的那些,所述取代的芳基如被鹵素、鹵烷基或烷氧基取代的苯基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代或未取代的環烷基的那些,所述取代或未取代的環烷基如取代或未取代的環己基或取代或未取代的環庚基。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R2為取代的雜環基烷基的那些,所述取代的雜環基烷基如取代的哌啶。在另一種實施方式中,式(IId)所示的TOR激酶抑制劑是其中R3和R4為H的那些。代表性的式(II)所示的TOR激酶抑制劑包括來自表B的化合物。表B9-芐基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;N-甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;8-氧-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;N,N-二甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-甲基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-鄰甲苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-羥基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-環庚基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-環戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-芐基-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(3-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1-芐基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;4-(6-氨基甲?;?8-氧-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤9(8H)-基)哌啶-1-羧酸芐酯;9-環己基-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺;6-氧-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫蝶啶-4-甲酰胺;6-氧-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫蝶啶-4-甲酰胺;2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺;9-環戊基-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-叔丁基-2-(3-羥基-苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;[2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氫嘌呤6-基)]-N-甲基甲酰胺;2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺;[2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氫嘌呤6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺;2-(3-羥苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-羥苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-羥基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-羥基環己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-羥基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-羥基環己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺;9-異丙基-2-(3-羥基-苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;4-(6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基)苯甲酸甲酯;2-(2-氯-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-羥苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;4-[6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基]-苯甲酸;3-(6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基)苯甲酸甲酯;3-(6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基)苯甲酸;2-(3-羥苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-氨基甲?;交?-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-乙基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-氨基甲?;交?-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[4-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[3-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-氟-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-氟-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[4-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[3-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲磺?;?氨基]苯基}-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氯苯基)-8-氧-2-(3-吡啶基)-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;8-氧-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-[3-(乙酰氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧-5,6,7,8-四氫蝶啶-4-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-4-基-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-3-基-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(4-氨基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(6-羥基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-苯并咪唑并l-6-基-8-氧-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;反式-4-(6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基氨基)氨基甲酸環己酯;(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(順式)-4-(6-氨基甲?;?9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤2-基氨基)氨基甲酸環己酯;2-(反式-4-羥基環己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(順式-4-羥基環己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-((1H-咪唑并l-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-羥基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-羥乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;9-(聯苯基-2-基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-(羥甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-(羥甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(2-羥基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-環己基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-異丙基苯基)-8-氧-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(環己基甲基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-異丁基-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(順式-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-環己基-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-環己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-環戊基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-環己基-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-苯并咪唑并l-6-基-9-(反式-4-甲氧基環己基)-8-氧-7-氫嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(順式-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;9-(反式-4-氨基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-(2-異丁基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(R)-2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;(S)-2-(3-羥苯基)-8-氧-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(順式-4-甲氧基環己基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(順式-4-甲氧基環己基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(順式-4-甲氧基環己基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;2-(3-羥苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺;和9-(2-異丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲酰胺,及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(III)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的環烷基烷基;R3和R4各自獨立地為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的環烷基烷基,或R3和R4與其連接的原子一起形成取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基;或R2和R3和R4中的一個與其連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基,其中在某些實施方式中,TOR激酶抑制劑不包括以下描繪的化合物,即:6-(4-羥苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;或(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。在一種實施方式中,R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基,其各自任選地被取代。在一些實施方式中、R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的苯基:取代或未取代的C1-8烷基(例如,甲基)、取代或未取代的雜環基(例如,取代或未取代的三唑基或吡唑基)、鹵素(例如,氟)、氨基羰基、氰基、羥烷基(例如、羥丙基)和羥基。在其他實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的吡啶基:取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的雜環基(例如,取代或未取代的三唑基)、鹵素、氨基羰基、氰基、羥烷基、-OR和-NR2,其中每個R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他實施方式中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,其各自任選地被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代:取代或未取代的C1-8烷基和-NR2,其中每個R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,R1為其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);R’在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-4烷基、鹵素(例如,氟)、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。本領域技術人員將理解任意取代基R’可以連接于稠環系統中的任意環中的任意適合的原子。本領域技術人員將理解R1的連接鍵(由等分波浪線表示)可以連接于稠環系統中的任意環中的任意原子。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,R1為其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基;R’在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的C1-4烷基-雜環基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-環烷基。例如,R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫吡喃基,各自任選地被取代。在其他實施方式中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);R’在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);且p為0-3。在一些這樣的實施方式中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR),其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-2烷基;R’在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基;且p為0-1。在式(III)所示的化合物的一些其他實施方式中,R2和R3和R4之一與其連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基。例如,在一些實施方式中,式(III)所示的化合物為其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基;R”為H、OR或取代或未取代的C1-4烷基;且R1如本文所定義。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,R3和R4均為H。在其他實施方式中,R3和R4之一為H且另一個不為H。在其他實施方式中,R3和R4之一為C1-4烷基(例如,甲基)且另一個為H。在其他實施方式中,R3和R4均為C1-4烷基(例如,甲基)。在一些這樣的如上所述的實施方式中,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。例如,R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基,其各自任選地被取代。在一些實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代的苯基:取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的雜環基、鹵素、氨基羰基、氰基、羥烷基和羥基。在其他實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代的吡啶基:氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的雜環基、羥烷基、鹵素、氨基羰基、-OR和-NR2,其中每個R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他實施方式中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,其任選地被一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代:取代或未取代的C1-8烷基和-NR2,其中R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在某些實施方式中,式(III)所示的化合物具有本文中所述的R1基團和本文中所述的R2基團。在式(III)所示的化合物的一些實施方式中,濃度為10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合至少約50%。式(III)所示的化合物可以在任何合適的分析系統中顯示為以上激酶的抑制劑。代表性的式(III)所示的TOR激酶抑制劑包括來自表C的化合物。表C.6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺;3-(6-氧-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺;3-(6-氧-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈;5-(8-(反式-4-甲氧基環己基)-6-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺;6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;4-(環丙基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(6-氧-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺;4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(順式-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(反式-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-(順式-4-甲氧基環己基)-6-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基氰基吡啶;6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙?;?-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;4-(環戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;4-(反式-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(順式-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(環戊基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-異丁基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-[6-(1-羥基-異丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;和6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮,及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IV)的化合物:及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥,其中:R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜環基烷基;R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的環烷基烷基;R3為H或取代或未取代的C1-8烷基,其中在某些實施方式中,TOR激酶抑制劑不包括以下描繪的7-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮:在式(IV)所示的化合物的一些實施方式中,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。例如,R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基,其各自任選地被取代。在一些實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的苯基:取代或未取代的C1-8烷基(例如,甲基)、取代或未取代的雜環基(例如,取代或未取代的三唑基或吡唑基)、氨基羰基、鹵素(例如,氟)、氰基、羥烷基和羥基。在其他實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的吡啶基:取代或未取代的C1-8烷基(例如,甲基)、取代或未取代的雜環基(例如,取代或未取代的三唑基)、鹵素、氨基羰基、氰基、羥烷基(例如,羥丙基)、-OR和-NR2,其中每個R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在一些實施方式中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,任選地被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代:取代或未取代的C1-8烷基和-NR2,其中R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在一些實施方式中,R1為其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);R’在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基)、鹵素(例如,氟)、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。本領域技術人員將理解,任意取代基R’可以連接于稠環系統中的任意環的任意適合的原子。在式(IV)所示的化合物的一些實施方式中,R1為其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基;R’在每次出現時獨立地為取代或未取代的C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。在式(IV)所示的化合物的一些實施方式中,R2為H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的C1-4烷基-雜環基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-環烷基.例如、R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫吡喃基,各自任選地被取代。在其他實施方式中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);R’在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如,甲基);且p為0-3。在式(IV)所示的化合物的其他實施方式中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR),其中R在每次出現時獨立地為H或取代或未取代的C1-2烷基;R’在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基;且p為0-1。在式(IV)所示的化合物的其他實施方式中,R3為H。在本文所述的一些這樣的實施方式中,R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。例如,R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基,其各自任選地被取代。在一些實施方式中、R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的苯基:取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的雜環基、氨基羰基、鹵素、氰基、羥烷基和羥基。在其他實施方式中,R1為被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代的吡啶基:C1-8烷基、取代或未取代的雜環基、鹵素、氨基羰基、氰基、羥烷基、-OR和-NR2,其中每個R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他實施方式中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,任選地被一個或多個獨立地選自以下組成的群組的取代基取代:取代或未取代的C1-8烷基和-NR2,,其中R獨立地為H或取代或未取代的C1-4烷基。在某些實施方式中,式(IV)所示的化合物具有本文所述的R1基團和本文所述的R2基團。在式(IV)所示的化合物的一些實施方式中,濃度為10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合至少約50%。式(IV)所示的化合物可以在任何合適的分析系統中顯示為以上激酶的抑制劑。代表性的式(IV)所示的TOR激酶抑制劑包括來自表D的化合物。表D.7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-苯并[d]咪唑并l-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-羥基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-異丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-異丙基-7-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺;7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-羥基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;2-(2-羥基丙-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基環己基)-7-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物;4-甲基-5-(7-氧-8-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺;5-(8-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺;7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反式-4-甲氧基環己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈;1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-(7-氧-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺;5-(8-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺;3-((7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反式-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(順式-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-異丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(順式-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(7-氧-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺;7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(7-甲基-2-氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-芐基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反式-4-甲氧基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(環戊基甲基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(1-羥基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;和1-(2-羥乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮,及其藥學上可接受的鹽、包合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體和前藥。4.4制備TOR激酶抑制劑的方法TOR激酶抑制劑可以通過標準熟知的合成方法獲得,參見例如March,J.AdvancedOrganicChemistry;ReactionsMechanisms,andStructure,4thed.,1992。因此,用于制備式(III)所示的化合物和中間體的起始原料可商購或可以使用已知的合成方法和試劑由市售材料制備。制備式(I)所示的化合物的具體方法公開于2011年7月19日授權的第7,981,893號美國專利中,將其全部內容以引用方式并入本文。制備式(II)所示的化合物的具體方法公開于2011年6月28日頒發的第7,968,556號美國專利中,將其全部內容以引用方式并入本文。制備式(III)和式(IV)所示的化合物的具體方法公開于2009年10月26日提交的第2010/0216781號美國公開和2010年10月25日提交的第2011/0137028號美國公開中,將其全部內容以引用方式并入本文。4.5使用方法本文提供了用于治療或預防實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的方法,包括向患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在一種實施方式中,實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤具有雷帕霉素抗性。在一種實施方式中,非霍奇金淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、急性髓性白血病(AML)、套細胞淋巴瘤(MCL)或ALK+間變性大細胞淋巴瘤。在一種實施方式中,非霍奇金淋巴瘤是晚期實體非霍奇金淋巴瘤。在一種實施方式中,實體瘤為神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為腸來源的神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有非胰腺來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有腸的非胰腺來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有未知的原發性來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為癥狀性內分泌產生腫瘤(symptomaticendocrineproducingtumor)或非功能性腫瘤(nonfunctionaltumor)。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為局部不可切除、轉移性中度、分化良好、低度(1級)或中度(2級)。在一種實施方式中,實體瘤為非小細胞肺癌(NSCLC)。在另一種實施方式中,實體瘤為多形性成膠質細胞瘤(GBM)。在另一種實施方式中,實體瘤為肝細胞癌(HCC)。在另一種實施方式中,實體瘤為乳腺癌。在一種實施方式中,乳腺癌為雌激素受體陽性(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)。在一種實施方式中,乳腺癌為雌激素受體陰性(ER-/Her2+)。在一種實施方式中,乳腺癌為三陰性(TN)(不表達對應于雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)的基因和/或蛋白,且不過表達Her2/neu蛋白的乳腺癌)。在另一種實施方式中,實體瘤為結腸直腸癌(CRC)。在另一種實施方式中,實體瘤為唾液腺癌。在另一種實施方式中,實體瘤為胰腺癌。在另一種實施方式中,實體瘤為囊腺癌。在另一種實施方式中,實體瘤為腎上腺癌。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一種實施方式中,實體瘤為晚期實體瘤。在一種實施方式中,晚期實體瘤為神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為腸來源的神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有非胰腺來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有腸的非胰腺來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤具有未知的原發性來源。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為癥狀性內分泌產生腫瘤或非功能性腫瘤。在某些實施方式中,神經內分泌腫瘤為局部不可切除、轉移性中度、分化良好、低度(1級)或中度(2級)。在一種實施方式中,晚期實體瘤為非小細胞肺癌(NSCLC)。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為多形性成膠質細胞瘤(GBM)。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為肝細胞癌(HCC)。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為乳腺癌。在一種實施方式中,晚期實體瘤為雌激素受體陽性(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)乳腺癌。在一種實施方式中,晚期實體瘤為ER+/Her2-乳腺癌。在一種實施方式中,晚期實體瘤為ER+/Her2+乳腺癌。在一種實施方式中,晚期實體瘤為ER-/Her2+乳腺癌。在一種實施方式中,晚期實體瘤為三陰性(TN)乳腺癌。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為結腸直腸癌(CRC)。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為唾液腺癌。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為胰腺癌。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為囊腺癌。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為腎上腺癌。在另一種實施方式中,晚期實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一種實施方式中,非霍奇金淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一種實施方式中,本文提供了在患者中達到完全緩解、部分緩解或病情穩定的實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了提高如通過Kaplan-Meier估計確定的無進展生存率的方法。在一種實施方式中,本文提供了在患者中預防或延遲疾病進展的實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在一種實施方式中,疾病進展的預防或延遲通過例如與治療前相比-30%和+20%之間的靶標病變的總尺寸變化來表征或實現。在另一種實施方式中,靶標病變的尺寸變化為與治療前相比總尺寸降低30%以上,例如靶標病變尺寸降低50%以上。在另一種實施方式中,預防通過非靶標病變與治療前相比尺寸減小或進展延遲來表征或實現。在一種實施方式中,預防通過靶標病變與治療前相比數量減少來實現或表征。在另一種實施方式中,預防通過非靶標病變與治療前相比數量減少或質量降低來實現或表征。在一種實施方式中,預防通過靶標病變與治療前相比不存在或消失來實現或表征。在另一種實施方式中,預防通過非靶標病變與治療前相比不存在或消失來實現或表征。在另一種實施方式中,預防通過新病變與治療前相比得到預防來實現或表征。在另一種實施方式中,預防通過疾病進展的臨床征象或癥狀(如癌癥相關的惡病質或疼痛增強)與治療前相比得到預防來實現或表征。在某些實施方式中,本文提供了與治療前相比降低患者的靶標病變的尺寸的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了與治療前相比降低患者的非靶標病變的尺寸的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了與治療前相比實現患者的靶標病變的數量降低的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了與治療前相比實現患者的非靶標病變的數量降低的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了實現患者的所有靶標病變均不存在的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了實現患者的所有非靶標病變均不存在的方法,包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了治療實體瘤(如晚期實體瘤)的方法,所述方法包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑,其中治療導致如實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)所確定的完全緩解、部分緩解或病情穩定。在某些實施方式中,本文提供了治療實體瘤(如晚期實體瘤)的方法,所述方法包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑,其中治療導致與治療前相比,靶標病變尺寸降低、非靶標病變尺寸降低和/或不存在新靶標和/或非靶標病變。在某些實施方式中,本文提供了治療實體瘤(如晚期實體瘤)的方法,所述方法包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑,其中治療導致臨床進展(如癌癥相關的惡病質或疼痛增強)的預防或延遲。在另一種實施方式中,本文提供了誘導患者的NHL的國際工作組標準(IWC)(參見ChesonBD,PfistnerB,Juweid,ME等人RevisedResponseCriteriaforMalignantLymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)表征的治療反應的方法,包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了實現患者的如NHL的國際工作組標準(IWC)確定的完全緩解、部分緩解或病情穩定的方法,包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了實現患者的如NHL的國際工作組標準(IWC)所確定的總生存率、無進展的生存率、無事件生存率、進展時間、無疾病生存率或無淋巴瘤生存率的增加的方法,包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了誘導患者的使用多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)(參見DurieBGM,HarousseauJ-L,MiguelJS等人.Internationaluniformresponsecriteriaformultiplemyeloma.Leukemia,2006;(10)10:1-7)評估的治療反應的方法,包括向患有多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了實現患者的如通過多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)確定的嚴格完全緩解、完全緩解或非常好的部分緩解的方法,包括向患有多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了實現患者的總生存率、無進展的生存率、無事件生存率、進展時間或無疾病生存率的增加的方法,包括向患有多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了誘導患者的使用GBM的神經腫瘤學工作組反應評估(RANO)(參見WenP.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人.Updatedresponseassessmentcriteriaforhighgradegliomas:Responseassessmentinneuro-oncologyworkinggroup.J.Clin.Oncol.2010;28:1963-1972)評估的治療反應的方法,包括向患有多形性成膠質細胞瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在一種實施方式中,RANO將用于在GBM類型中從第1天起建立在6個月時無進展的受試者相對于功效可評價的受試者的比例。在另一種實施方式中,本文提供了改善患者的美國東岸癌癥臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態的方法,包括向患有腫瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了誘導患者的通過正電子發射計算機斷層掃描(PET)結果評估的治療反應的方法,包括向患有腫瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供了治療實體瘤(如晚期實體瘤)的方法,所述方法包括向患有實體瘤(如晚期實體瘤)的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑,其中治療導致例如通過PET成像測量的腫瘤代謝活性降低。在另一種實施方式中,本文提供了誘導通過類癌瘤綜合癥相關癥狀(如腹瀉和/或潮紅)減少和/或內分泌激素標志物(如嗜鉻粒蛋白、胃泌素、血清素和/或胰高血糖素)減少來評估的治療反應的方法。在一種實施方式中,本文提供了抑制患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一些這樣的實施方式中,磷酸化的抑制在患者的生物樣品中(如在循環血和/或腫瘤細胞、皮膚活檢物和/或腫瘤活檢物或吸出物)進行評估。在這樣的實施方式中,磷酸化的抑制量通過比較給予TOR激酶抑制劑之前和之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量來評估。在某些實施方式中,本文提供了測量患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的S6RP、4E-BP1或AKT磷酸化抑制的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑,測量所述患者中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量,并將所述磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量與患者在給予有效量的TOR激酶抑制劑之前的量進行比較。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一些實施方式中,S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B細胞、T細胞和/或單核細胞中進行評估。在某些實施方式中,本文提供了抑制患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的生物樣品中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑并比較給予所述TOR激酶抑制劑之前和之后的生物樣品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量,其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的所述生物樣品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT比在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的所述生物樣品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量更少表示抑制。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一些實施方式中,S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B細胞、T細胞和/或單核細胞中進行評估。在一種實施方式中,本文提供了抑制患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一些實施方式中,DNA-PK抑制在患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的皮膚中進行評估,在一個實例中,在所述患者的UV光照射的皮膚樣品中進行評估。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在另一種實施方式中,DNA-PK抑制在患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的腫瘤活檢物或吸出物中進行評估。在一種實施方式中,通過測量給予TOR激酶抑制劑之前和之后的磷酸化的DNA-PKS2056(也稱為pDNA-PKS2056)的量來評估抑制。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在某些實施方式中,本文提供了測量患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的皮膚樣品中的DNA-PKS2056磷酸化的抑制的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑,測量存在于皮膚樣品中的磷酸化的DNA-PKS2056的量并且將所述磷酸化的DNA-PKS2056的量與給予有效量的TOR激酶抑制劑之前的來自所述患者的皮膚樣品中的量進行比較。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一種實施方式中,皮膚樣品經UV光照射。在某些實施方式中,本文提供了抑制患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者的皮膚樣品中的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法,其包括給予所述患者有效量的TOR激酶抑制劑并比較給予所述TOR激酶抑制劑之前和之后所獲得的患者的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的量,其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的所述生物樣品中的磷酸化的DNA-PK比在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的所述生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的量更少表示抑制。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在一些實施方式中,TOR激酶抑制劑是如本文所述的化合物。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑是式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)或(IV)所示的化合物。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑是來自表A、B、C或D的化合物。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑是化合物1(本文中闡述的具有分子式C21H27N5O3的TOR激酶抑制劑)。在一種實施方式中,TOR激酶抑制劑是化合物2(本文中闡述的具有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制劑)。在一種實施方式中,化合物1為7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并-[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在另一種實施方式中,化合物2為1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。TOR激酶抑制劑可與放射治療或手術組合。在某些實施方式中,TOR激酶抑制劑給予正在經受放射治療的患者、先前已經受放射治療的患者或將要經受放射治療的患者。在某些實施方式中,TOR激酶抑制劑給予已接受腫瘤移除手術的患者。本文進一步提供了治療先前已針對實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤進行治療,但對標準治療無反應的患者,以及先前未經治療的患者的方法。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。本文進一步提供了治療已進行手術以嘗試治療所討論的病癥的患者以及未經手術的患者的方法。由于患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者具有異質臨床表現和不同的臨床結果,因此給予患者的治療可以根據他/她的預后而不同。熟練的臨床醫生將能夠容易地不經過度實驗而確定可有效用于治療患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的個別患者的具體第二藥劑、手術類型和不基于藥物的標準治療的類型。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在某些實施方式中,本文提供的方法包括使用包括本文提供的TOR激酶抑制劑的試劑盒。在某些實施方式中,本文提供了治療或預防實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的方法,包括向患有的實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑,其中所述TOR激酶抑制劑是本文提供的試劑盒的組分。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在某些實施方式中,本文提供了監測患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者對TOR激酶抑制劑的反應的方法,包括向患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑并評估疾病進展的抑制、腫瘤生長的抑制、原發性和/或繼發性腫瘤的減小、腫瘤相關癥狀的緩解、生活質量的改善、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素,如促成類癌瘤綜合癥的那些)的抑制、原發性和/或繼發性腫瘤的延遲出現、原發性和/或繼發性腫瘤的減緩發展、原發性和/或繼發性腫瘤的減少出現、疾病的繼發性效應減緩或嚴重程度降低、停滯的腫瘤生長和/或腫瘤消退、S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制或DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制,其中所述TOR激酶抑制劑和評估治療反應的工具是本文提供的試劑盒的組件。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制可以通過多種方法使用磷酸化特異性抗體在血液、皮膚、腫瘤和/或血液中的循環腫瘤細胞(CTC)中測量,所述方法包括流式細胞術、ELISA、免疫組織化學(IHC)、免疫熒光(If)。DNA-PK活性的抑制可以通過監測DNA-PK的底物(如DNA-PK本身和XRCC4)的磷酸化在血液、皮膚和/或血液中的循環腫瘤細胞(CTC)中測量。DNA-PK活性的抑制還可以通過監測雙鏈DNA損傷在組織和或細胞(如以上提及的那些)中的積聚來測量。在另外的實施方式中,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤是其中PI3K/mTOR路徑被活化的那些。在另一種實施方式中,實體瘤(食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤)是其中PI3K/mTOR路徑被活化的那些。在某些實施方式中,實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤是其中PI3K/mTOR通路由于PTEN缺失、PIK3CA突變或EGFR過表達或其組合而活化的那些。在另一種實施方式中,實體瘤(例如,食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤)是其中PI3K/mTOR路徑由于PTEN缺失、PIK3CA突變或EGFR過表達或其組合而活化的那些。4.6藥物組合物及給予途徑本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制劑的組合物和包含有效量的TOR激酶抑制劑及其藥學上可接受的載體或溶媒的組合物。在一些實施方式中,本文所述的藥物組合物適用于口服、經腸胃外、經粘膜、經皮或局部給予。TOR激酶抑制劑可以以常規制劑形式口服或經腸胃外給予患者,所述常規制劑形式如膠囊、微囊、片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑和糖漿。適合的制劑可以使用常規的有機或無機添加劑,通過通常采用的方法來制備,所述有機或無機添加劑如賦形劑(例如,蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如,纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如,淀粉、羧基甲基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如,硬脂酸鎂、輕質無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、芳香劑(例如,檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐劑(例如,苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、穩定劑(例如,檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、助懸劑(例如,甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如,羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如,水)和底蠟(例如,可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。藥物組合物中的TOR激酶抑制劑的有效量可以在將顯示希望的效果的水平;例如,在用于口服和經腸胃外給予的單位劑量中約0.005mg/kg患者體重至約10mg/kg患者體重。待給予患者的TOR激酶抑制劑的劑量相當廣泛地可變并且可以容許衛生保健從業者判斷。一般地,TOR激酶抑制劑可以約0.005mg/kg患者體重至約10mg/kg患者體重的劑量一天一至四次給予患者,但是以上劑量可以根據患者的年齡、體重和醫學病癥和給予類型而適當變化。在一種實施方式中,劑量為約0.01mg/kg患者體重至約5mg/kg患者體重、約0.05mg/kg患者體重至約1mg/kg患者體重、約0.1mg/kg患者體重至約0.75mg/kg患者體重或約0.25mg/kg患者體重至約0.5mg/kg患者體重。在一種實施方式中,每天給予一個劑量。在另一種實施方式中,每天給予兩個劑量。在任何給定的情況下,給予的TOR激酶抑制劑的量將取決于諸如活性組分的溶解度、使用的制劑和給予途徑等因素。在另一種實施方式中,本文提供了治療或預防疾病或障礙的方法,包括向有需要的患者給予約0.375mg/天至約750mg/天、約0.75mg/天至約375mg/天、約3.75mg/天至約75mg/天、約7.5mg/天至約55mg/天或約18mg/天至約37mg/天的TOR激酶抑制劑。在具體實施方式中,本文公開的方法包括給予需要其的患者15mg/天、30mg/天、45mg/天或60mg/天的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文公開的方法包括給予需要其的患者0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或40mg/天的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了用于治療或預防疾病或障礙的方法,包括向有需要的患者給予約0.1mg/天至約1200mg/天、約1mg/天至約100mg/天、約10mg/天至約1200mg/天、約10mg/天至約100mg/天、約100mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約1200mg/天、約600mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約800mg/天或約600mg/天至約800mg/天的TOR激酶抑制劑。在具體實施方式中,本文公開的方法包括給予需要其的患者0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,本文提供了包含約0.1mg和約2000mg、約1mg和200mg、約35mg和約1400mg、約125mg和約1000mg、約250mg和約1000mg或約500mg和約1000mg的TOR激酶抑制劑的單位劑量制劑。在具體實施方式中,本文提供了包含約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的TOR激酶抑制劑的單位劑量制劑。在另一種實施方式中,本文提供了包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制劑的單位劑量制劑。在具體實施方式中,本文提供了包含10mg、15mg、20mg、30mg、45mg或60mg的TOR激酶抑制劑的單位劑量制劑。TOR激酶抑制劑可以每天給予一次、兩次、三次、四次或更多次。TOR激酶抑制劑可以出于便利的原因而口服給予。在一種實施方式中,當口服給予時,TOR激酶抑制劑與膳食和水一起給予。在另一種實施方式中,TOR激酶抑制劑分散在水或果汁(例如,蘋果汁或橙汁)中并作為混懸劑口服給予。在另一種實施方式中,當口服給予時,TOR激酶抑制劑在禁食狀態下給予。TOR激酶抑制劑還可以經皮內、經肌內、經腹膜內、經皮膚、經靜脈、經皮下、經鼻內、經硬膜外、經舌下、經大腦內、經陰道內、經皮、經直腸、經粘膜、通過吸入或局部給予耳、鼻、眼或皮膚。給予模式由衛生保健從業者判斷,并且可以部分取決于醫學病癥的位點。在一種實施方式中,本文提供了含有TOR激酶抑制劑而不含另外的載體、賦形劑或溶媒的膠囊。在另一種實施方式中,本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制劑和藥學上可接受的載體或溶媒的組合物,其中藥學上可接受的載體或溶媒可以包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一種實施方式中,組合物為藥物組合物。組合物可以是片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、錠劑、栓劑和混懸劑等的形式。組合物可以經配制而在劑量單位中含有每日劑量或每日劑量的適宜部分,所述劑量單位可以是單一片劑或膠囊或適宜體積的液體。在一種實施方式中,溶液由水溶性鹽如鹽酸鹽來制備。一般地,所有組合物均根據藥物化學中的已知方法制備。膠囊可以通過將TOR激酶抑制劑與適合的載體或稀釋劑混合并用適當量的混合物填充膠囊來制備。常用的載體和稀釋劑包括但不限于,惰性粉狀物質,如多種不同的淀粉;粉狀纖維素,尤其是結晶和微晶纖維素;糖,如果糖、甘露醇和蔗糖;谷粉;和類似的可食用粉末。片劑可以通過直接壓制、濕法造?;蚋煞ㄔ炝碇苽?。其制劑通常加入稀釋劑、粘合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型的稀釋劑包括,例如,多種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(如氯化鈉)和糖粉。粉狀纖維素衍生物也是有用的。在一種實施方式中,藥物組合物是不含乳糖的。典型的片劑粘合劑為以下物質,如淀粉、明膠和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成樹膠也是適宜的,其包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以充當粘合劑。片劑制劑中的潤滑劑可能需要潤滑劑以防止片劑和沖壓機粘在模具中。潤滑劑可以選自這樣的滑的固體,如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。片劑崩解劑是在潤濕時膨脹以使片劑破碎并釋放化合物的物質。其包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠。更具體地,可以使用例如玉米和馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陰離子交換樹脂、藻酸、瓜爾樹膠、柑橘渣和羧基甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。片劑可以包覆有作為香味劑和密封劑的糖,或包覆有成膜保護劑以改變片劑的溶解性質。組合物還可以配制成咀嚼片,例如通過在制劑中使用物質如甘露醇配制。當希望作為栓劑給予TOR激酶抑制劑時,可以使用典型的基質??煽芍莻鹘y的栓劑基質,其可以通過加入蠟以輕微升高其熔點而改變。特別地包含各種分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質廣泛使用。TOR激酶抑制劑的作用可以通過適當的制劑而延遲或延長。例如,TOR激酶抑制劑緩慢溶解的小丸可以被制備并加入片劑或膠囊劑中或作為緩釋可植入裝置。該技術還包括制備數種不同溶解速率的小丸并使用小丸的混合物填充膠囊。片劑或膠囊劑可以包覆有在可預測的期間抵抗溶解的膜。即使是腸胃外制劑也可以通過將TOR激酶抑制劑溶解或懸浮在允許其緩慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制備成長效的。4.7試劑盒在某些實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑的試劑盒。在具體實施方式中,本文提供了在密封容器中包括單位劑型的試劑盒,所述單位劑型包含TOR激酶抑制劑,其中所述單位劑型包含約1mg至約100mg的TOR激酶抑制劑。在具體實施方式中,本文提供了在密封容器中包括單位劑型的試劑盒,所述單位劑型包含TOR激酶抑制劑,其中所述單位劑型包含約5mg、約20mg或約50mg的TOR激酶抑制劑。在其他實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑及用于監測患者對給予所述TOR激酶抑制劑的反應的工具的試劑盒。在某些實施方式中,患者患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤。在具體實施方式中,測量的患者反應是疾病進展的抑制、腫瘤生長的抑制、原發性和/或繼發性腫瘤的減小、腫瘤相關癥狀的緩解、生活質量的改善、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素,如促成類癌瘤綜合癥的那些)的抑制、原發性和/或繼發性腫瘤的延遲出現、原發性和/或繼發性腫瘤的減緩發展、原發性和/或繼發性腫瘤的減少出現、疾病的繼發性效應減緩或嚴重程度降低、停滯的腫瘤生長和/或腫瘤消退。在其他實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑及用于監測患者對給予所述TOR激酶抑制劑的反應的工具的試劑盒,其中所述反應為實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)、NHL的國際工作組標準(IWC)、多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)、美國東岸癌癥臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態或GBM的神經腫瘤學工作組反應評估(RANO)。在其他實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑和用于測量患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化抑制量的工具的試劑盒。在某些實施方式中,試劑盒包括用于測量患者的循環血或腫瘤細胞和/或皮膚活檢物或腫瘤活檢物/吸出物中的S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制的工具。在某些實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑和用于測量如通過比較給予TOR激酶抑制劑之前、過程中和/或之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量評估的磷酸化的抑制量的工具的試劑盒。在某些實施方式中,患者患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌,結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在其他實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑和用于測量患者的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制量的工具的試劑盒。在某些實施方式中,試劑盒包括用于測量患者的皮膚樣品和/或腫瘤活檢物/吸出物中的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性抑制量的工具。在一種實施方式中,試劑盒包括用于測量患者的皮膚樣品和/或腫瘤活檢物/吸出物中的pDNA-PKS2056的量的工具。在一種實施方式中,皮膚樣品由通過UV光照射。在某些實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑和用于測量給予TOR激酶抑制劑之前、過程中和/或之后的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制量的工具的試劑盒。在某些實施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制劑和用于測量給予TOR激酶抑制劑之前、過程中和/或之后的磷酸化DNA-PKS2056的量的工具的試劑盒。在某些實施方式中,患者患有實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制可以通過多種方法,使用磷酸化特異性抗體在血液、皮膚、腫瘤和/或血液中的循環腫瘤細胞(CTC)中測量,所述方法包括流式細胞術、ELISA、免疫組織化學(IHC)。DNA-PK活性的抑制可以通過監測DNA-PK的底物(如DNA-PK本身和XRCC4)的磷酸化在血液、皮膚和/或血液中的循環腫瘤細胞(CTC)中測量。DNA-PK活性的抑制還可以通過監測雙鏈DNA損傷在組織和或細胞(如以上提及的那些)中的積聚來測量。在某些實施方式中,本文提供的試劑盒包括有效治療或預防實體瘤(例如,神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌、多形性成膠質細胞瘤、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的量的TOR激酶抑制劑。在另一種實施方式中,實體瘤為食道癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。在某些實施方式中,本文提供的試劑盒包括具有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制劑。在某些實施方式中,本文提供的試劑盒包括化合物1。在某些實施方式中,本文提供的試劑盒進一步包括使用說明書,如用于給予TOR激酶抑制劑和/或監測患者對給予TOR激酶抑制劑的反應的說明書。5.實施例5.1生物學實施例5.1.1生化分析mTORHTR-FRET分析.以下是可用于測定測試化合物的TOR激酶抑制活性的分析的實例。將TOR激酶抑制劑溶于DMSO中并制備成10mM儲備液,并且適當稀釋用于實驗。試劑制備如下:“單純TOR緩沖液”(用于稀釋高甘油TOR部分):10mMTrispH7.4,100mMNaCl,0.1%吐溫-20,1mMDTT。將InvitrogenmTOR(目錄號PV4753)稀釋在該緩沖液中至0.200μg/mL的分析濃度。ATP/底物溶液:0.075mMATP,12.5mMMnCl2,50mMHepes,pH7.4,50mMβ-GOP,250nM微囊藻素LR,0.25mMEDTA,5mMDTT和3.5μg/mLGST-p70S6。檢測試劑溶液:50mMHEPES,pH7.4,0.01%TritonX-100,0.01%BSA,0.1mMEDTA,12.7μg/mLCy5-αGSTAmersham(目錄號PA92002V),9ng/mLα-磷酸化p70S6(Thr389)(細胞信號轉導小鼠單克隆號9206L),627ng/mLα-小鼠LanceEu(PerkinElmer目錄號AD0077)。向20μL單純mTor緩沖液中加入0.5μL測試化合物的DMSO溶液。為了起始反應,將5μL的ATP/底物溶液加入到20μL的單純TOR緩沖溶液(對照)及以上制備的化合物溶液中。60min后通過加入5μL的60mMEDTA溶液停止分析;隨后加入10μL檢測試劑溶液并且使混合物靜置至少2小時,之后在經設定以檢測LANCEEuTR-FRET(在320nm下激發且在495/520nm下發射)的Perkin-ElmerEnvision酶標儀上讀數。在mTorHTR-FRET分析中測試TOR激酶抑制劑且發現其中具有活性,其中在分析中某些化合物具有低于10μM的IC50,一些化合物具有0.005nM至250nM的IC50,其他具有250nM至500nM的IC50,其他具有500nM至1μM的IC50,并且其他具有1μM至10μM的IC50。DNA-PK分析.使用PromegaDNA-PK分析試劑盒(目錄號V7870)中提供的程序進行DNA-PK分析。DNA-PK酶購自Promega(Promega目錄號V5811)。選擇的TORKi在該分析中具有或預期具有10μM以下的IC50,其中一些TORKi具有1μM以下的IC50而其他具有0.10μM以下的IC50。5.1.2基于細胞的分析材料和方法.細胞系和細胞培養物:人膠質母細胞瘤和肺癌細胞系購自美國典型培養物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)且保存在RPMI1640加上10%小牛血清(FCS)或推薦的專用培養基中。非小細胞肺癌細胞可以包括以下細胞系:NCI-H460、NCI-H838、NCI-H1792、NCI-H520、NCI-H1993、NCI-H1944、NCI-H1975、NCI-H1395、A549、NCI-H2122、NCI-H1703、NCI-H1299、NCI-H647、NCI-H358、SK-LU-1、NCI-H1734、NCI-H1693、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H2030、NCI-H1755、Calu-6,Calu-1、SW1573、NCI-H2009、NCI-H441、HOP92、NCI-H2110、NCI-H727、NCI-H1568、Calu-3、NCI-H2228、NCI-H2444、NCI-H1563、NCI-H1650、NCI-H1437、NCI-H650、NCI-H1838、NCI-H2291、NCI-H28和NCI-H596??蓽y試TOR激酶抑制劑的另外的細胞系包括HT-3、HeLaSF、HelaS3、SKG-IIIa、SiHa、MS751、BOKU、C-33-A、C-4-II、Ca-Ski、DoTc2-4510、ME-180、OMC-1、SW756和TC-YIK。獲得自例如ATCC的膠質母細胞瘤細胞系(例如A-172、T98G、DBTRG-05MG、M059K、M059J、LN18、LN-229、TIME、G44和U87MG、U-118MG、U-138MG細胞)可以通過本領域已知的方法進行改造以表達EGFRvIII突變或過表達EGFR。細胞系也可以經改造以表達EGFRvIII或過表達EGFR,且同時表達PTEN。另外地,具有EGFR過表達和EGFRvIII突變的細胞系可以由人腫瘤(患者樣品)建立。(參見例如A.Lal等人,CancerRes,62:3335(2002),J.J.Kelly等人,StemCells27(8):1722(2009),M.Y.Wang等人,CancerRes.66:7864(2006))。NSCLC系的細胞活力分析.使用來自Promega的CellTiter-GloLuminescentCell活力評估細胞活力。分析是基于存在的三磷酸腺苷(ATP)的定量來測定培養物中活細胞數量的均質方法,所述三磷酸腺苷為代謝活性細胞的指示物。均質分析程序涉及直接向在補充有血清的基質中培養的細胞加入單一試劑(CellTiter-Glo試劑)。以針對每個細胞系預先優化的密度將細胞平皿培養于96孔平底板(Costar目錄號33595)。在37℃下5%CO2中孵育細胞過夜。第二天,制備化合物稀釋液且一式三份地分析所有濃度。在37℃下5%CO2中使用化合物1(對于NSCLC細胞為0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM和30μM)孵育細胞3天。在3天的孵育期后,在振搖下將100μL的CellTiter-Glo試劑加入到每個孔中2分鐘,并在室溫下進一步孵育10分鐘(不振搖)以穩定信號。在VICTORX2多標記讀板儀上測量發光。使用DMSO對照在相同的板(無化合物)中的反應作為100%細胞生長來計算生長抑制百分比。使用來自IDBS的軟件XLfit繪制一式三份的平均值以獲得IC50值。用于在XLfit中測定IC50的公式為型號205,其利用4參數對數模型或S形劑量-反應模型來計算IC50值。所有IC50值均報告為來自兩個獨立實驗或單一實驗的平均值?;衔?對于選擇的NSCLC細胞系的結果闡述于表1中。表1HCC和NHL系的生長抑制分析.所有HCC和NHL細胞系均在表2和3指定的培養基中保存并測試。優化每個細胞系的接種密度以確保在384孔板中的分析線性。將化合物1溶于二甲基亞砜(DMSO)中以制備10mM儲備溶液。進行連續滴定以產生1.5μM至10mM的工作濃度范圍。通過聲學分配器(EDCATS-100)將等分部分點樣至空384孔板中以產生1.5nM至10μM的終濃度。將化合物1以10點連續稀釋方式(3倍稀釋)一式兩份地點樣在板中。保持DMSO濃度恒定以得到0.1%DMSO的最終分析濃度。復制板以針對不同細胞系和測試期使用?;衔锇鍙椭坪?,將所有板密封(AgilentThermoLoc)并儲存于-20℃下最多至1個月?;衔?在對照細胞系(A549)中的重復測試產生一致的GI50和IC50值,與板復制順序或在-20℃下的儲存時間無關,表明化合物1在本研究中使用的存儲條件下穩定至少1個月。當準備測試時,將板從冰箱中移出,解凍,且在加入測試細胞前開封。在測試前,使細胞在培養瓶中生長并擴增以提供足夠量的起始物質。然后將細胞稀釋到適當密度并直接加入到化合物點樣的384孔板中。使細胞在37℃/5%CO2下生長96小時。在加入化合物時(t0),通過定量存在于活細胞中的ATP產生的發光水平,經由活力分析(CellTiter-Glo)評估初始細胞數。96小時后,通過CellTiter-Glo和發光測量來評估化合物處理的細胞的細胞活力。在至少3個獨立測試中分析化合物1對細胞系的生長抑制。在每個分析中包括對照細胞系(肺腫瘤細胞系,A549)。密切監測針對該對照細胞系的化合物應答以能夠比較通過分析期產生的數據。所有數據均歸一化并顯示為DMSO處理的細胞的百分比。隨后將結果表示為GI50值。GI50值針對時間零點處的細胞計數進行校正。此外,計算化合物1對于每個細胞系的IC5值?;衔?對于選擇的HCC細胞系的結果闡述于表2中。表2DMEM=達爾伯克改良的伊格爾培養基(Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium);FBS=胎牛血清。NHL系的細胞凋亡分析.在測試之前,使細胞在培養瓶中生長并擴增以提供足量的起始物質。隨后將細胞稀釋至其希望的密度并直接加入化合物點樣的384孔板中。在37℃下5%CO2中使細胞生長24小時。通過定量經處理的細胞核對照細胞在24小時時間點的半胱天冬酶3和半胱天冬酶7(半胱天冬酶3/7-Glo)的活性來評估細胞凋亡反應。所有數據均經歸一化并表示為相對于DMSO處理的細胞的值。結果隨后表示為CalX,其為使在治療期間的半胱天冬酶3/7的水平相對于DMSO處理的細胞的水平加倍所需的最低化合物濃度?;衔?對于選擇的NHL細胞系的抑制結果闡述于表3中,且化合物1和化合物2的結果闡述于圖1A和圖1B中,且化合物1和化合物2對于選擇的NHL細胞系的細胞凋亡結果闡述于圖2中。如可以看到的,化合物1和化合物2在體外誘導多種NHL細胞系的細胞凋亡。表3MM系的細胞增殖和活力分析.在使用之前,洗滌細胞并將其保存于培養基中5天。將細胞以0.3×106個細胞/mL的密度接種于12孔板中并使用化合物1或化合物2處理5天。7AAD檢測熒光活化細胞分選(FACS)流式細胞術用于分析中。結果顯示在圖3-6和表4-5中。表4-增殖細胞系IC50μM化合物1IC50μM化合物2H9290.190.13KMS340.10.07DF150.10.05LP-10.220.16RPMI0.170.15MM1.S0.440.0.37CAG0.80.41Anbl60.37U2660.560.32OPM20.330.37表5-活力細胞系IC50μM化合物1IC50μM化合物2H9290.73μM0.40μMKMS340.420.12DF150.850.57LP-10.83RPMI1.10.45MM1.S1.010.85CAG2.61.5Anbl60.78U2664.29OPM20.60.51乳腺癌(BC)的生長抑制分析(化合物1).所有乳腺癌細胞系均保存于適當培養基中并在其中進行測試。每個細胞系的接種密度均進行優化以確保在384孔板中的分析線性。通過聲學分配器(EDCATS-100)將升高濃度的化合物1點樣在空384孔板中。將化合物1以10-點連續稀釋方式(3倍稀釋)一式兩份地點樣于板內。保持二甲基亞砜(DMSO)濃度恒定以得到0.1%DMSO的最終分析濃度。復制板以針對不同細胞系和測試期使用?;衔锇鍙椭坪?,將所有板密封(AgilentThermoLoc)并儲存于-20℃下最多至1個月。當準備測試時,將板從冰箱中移出,解凍,且在加入測試細胞前開封。在測試前,使細胞在培養瓶中生長并擴增以提供足夠量的起始物質。然后將細胞稀釋到其希望的密度并直接加入到化合物1點樣的384孔板中。使細胞在37℃/5%CO2下生長96小時。在開始時(t0),經由活力分析(CellTiter-Glo)和發光讀數來評估初始細胞數。96小時后,通過CellTiter-Glo和發光讀數來評估化合物1處理的細胞的細胞活力。在至少兩個獨立測試中分析化合物1對細胞系的生長抑制。所有數據均歸一化并顯示為DMSO處理的對照細胞的百分比。隨后將結果表示為GI50值,其為在96小時處理過程中將經處理的細胞的細胞生長抑制到未經處理的對照細胞的生長的50%所需的化合物濃度(表6)?;衔?在不同亞型的乳腺癌細胞系中的效能顯示在圖7A中,而化合物1敏感性與ER、HER、PIK3CA和TP53狀態的相關性顯示在圖7B中。如從數據中可看見的,化合物1的效能與乳腺癌中的腔細胞類型強烈相關。表6ER=雌激素受體Her2=人表皮生長因子受體2TN=三陰性(雌激素受體陰性、孕酮受體陰性、人表皮生長因子受體2陰性)WT=野生型狀態Mut=突變Unk=未知SD=標準偏差。對雷帕霉素具有不同敏感性的細胞系的生長抑制分析(化合物1).將細胞以針對每個細胞系確定的密度平皿培養于96孔板中,并在第二天使用一系列化合物1濃度處理。在37℃下孵育細胞3天,隨后將20ml的WST-1(Roche)(用于PC-3、A549、HCT116、U87-MG、MDA-MB-231和NCI-H23)或100mlCellTiter-Glo試劑(Promega)(用于NCI-H460、T47D)加入每個空中并根據制造商的方案完成分析。將在每個濃度的化合物下的抑制百分比歸一化到DMSO對照值。測定各復制物的抑制百分比,隨后對每組一式三份的孔的3個值取平均值。使用來自IDBS的XLfit分析所有數據。用于在Xlfit中測定IC50的公式為型號205,其利用4參數對數模型或S形劑量-反應模型來計算IC50值。IC50值報告為平均值。雷帕霉素對增殖的作用傾向于在大多數細胞系中達到平穩。對雷帕霉素的敏感性通過其中出現該平穩的抑制水平來確定,且確定如下:敏感100-55%抑制;部分敏感54-31%抑制和不敏感0-30%。如在圖8中可見到的,化合物1顯示有效的細胞生長抑制,包括對雷帕霉素部分敏感或不敏感的細胞類型。5.1.3體內分析:NCI-H441NSCLC體內腫瘤生長模型.使用攜帶NCI-H441腫瘤的小鼠進行異種移植物研究。使用NCI-H441細胞在SCID小鼠右后肢上方的脅區中皮下接種。在接種動物后,在隨機化之前允許腫瘤生長至約100mm3。在腫瘤細胞接種第14天時,將攜帶87至136mm3的NCI-H441腫瘤的小鼠集中在一起并隨機化到多個處理組。將化合物1配制在0.5%CMC和0.25%吐溫80的水溶液中(作為懸浮液)。每天兩次(BID)口服給予動物溶媒(CMC-吐溫)或化合物1最多達26天?;衔?的劑量為1至10mg/kg。陽性對照雷帕霉素(4mg/kg,每三天一次(Q3D))經由腹膜內(IP)途徑給予。雷帕霉素制備為在2%乙醇、45%聚乙二醇400和53%鹽水中的溶液。每周兩次使用卡尺測量腫瘤并使用公式W2xL/2計算腫瘤體積。使用單向方差分析(ANOVA)及隨后的與溶媒處理對照組的Dunnett’s事后比較進行統計分析。結果闡述于圖9中,其中顯示化合物1顯著抑制體內的NCI-H441NSCLC腫瘤生長?;衔?在非小細胞肺癌(NSCLC)的低傳代腫瘤移植物模型中的體內評價。研究目的為評價化合物1在非小細胞肺癌(NCSLC)模型中的單一藥劑功效?;衔?的抗腫瘤活性在低傳代非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤移植物模型中進行評價。通過直接將人腫瘤片段植入免疫功能不全的小鼠中且隨后體內傳代而形成腫瘤移植物。來自這些原發性腫瘤移植物的腫瘤保持了原始人腫瘤的生物和形態特征。在每天給藥一次持續28天的情況下評價化合物1在三種劑量水平(1、5和10mg/kg)下的抗腫瘤活性。在研究期間,通過測量腫瘤來評價抗腫瘤活性?;衔?在體內顯著抑制NSCLC原發腫瘤移植物的生長。U87MG人膠質母細胞瘤異種移植物模型(化合物1)。功效研究:當腫瘤體積達到約200mm3時開始,在整個研究中使用溶媒或化合物1對攜帶U87MG腫瘤的雌性SCID小鼠組(n=8-10/組)口服給藥。每天兩次劑量組在早晚劑量之間間隔10小時給藥。在陽性對照組中,通過腹膜內(IP)途徑每三天一次給予雷帕霉素。在每個研究結束時,收集血漿和/或腫瘤樣品。表7A–每天給藥持續18天的情況下的功效研究設計表7B-每天給藥持續3周的情況下的功效研究設計細胞系和培養物。U87MG細胞系獲得自美國組織培養庫(AmericanTissueCultureCollection,ATCC)(Gaithersberg,MD)并生長在含有MEM、2mML-谷氨酰胺、0.1mM非必須氨基酸和1mM丙酮酸鈉和10%胎牛血清(FBS)的生長培養基中。使用胰蛋白酶-EDTA將細胞從組織培養瓶分離。離心后,將細胞團(pellet)懸浮在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中并使用血細胞計數器計數。將最終體積調節至5x106個細胞/0.1mLPBS。腫瘤細胞接種。通過吸入異氟烷麻醉小鼠,并隨后使用配備有26口徑針的1mL無菌注射器在右后肢上皮下接種U87MG腫瘤細胞,所述U87MG腫瘤細胞為0.1mL在PBS中的單細胞懸液。接種后,使小鼠返回微隔離籠中。動物的隨機化。接種后,在隨機化之前使腫瘤生長至約200mm3。腫瘤達到200mm3所需的一般天數為14–15天。測量每只動物的腫瘤,腫瘤范圍為175-250mm3的動物納入研究中。隨后將庫中的動物隨機分配至多個籠中并將籠子隨機分配到溶媒、陽性對照或測試物組。所有小鼠均在右耳上使用金屬耳標標記。測試物制備和給予。在水性0.5%CMC和0.25%吐溫-80中制備化合物1的懸浮液。使用TeflonTM研杵和研缽(Potter-Elvehjem組織研磨機)使制劑均勻。在給藥之間,在暗處在4℃下在使用磁力攪拌器恒定攪拌下儲存配制的化合物。測試物和溶媒通過口服填喂給予。將陽性對照雷帕霉素制備為在2%乙醇、45%聚乙二醇400和53%鹽水中的溶液,并且通過IP注射給予。無菌注射器和填喂針用于化合物給予。所有包括注射的程序均在使用前在經70%乙醇消毒的生物安全箱中進行。腫瘤測量。在開始處理之前測定腫瘤體積,并將其視為起始體積。此后,在研究的持續時間內每周兩次測量腫瘤。使用數顯卡尺以毫米為單位測量每個腫瘤的長軸和短軸。使用公式寬度2X長度/2計算腫瘤體積。腫瘤體積以立方毫米(mm3)表示。腫瘤生長延遲(TGD)計算.腫瘤生長延遲為經處理的腫瘤相對于對照腫瘤達到1000mm3的體積的天數差。由在圖表格式中繪制的數據計算TGD。體重測量.在開始治療前使用數字天平記錄初始體重。使用初始體重測量計算在研究過程中的體重變化百分比。每周兩次在腫瘤測量的同時測量每只動物的體重。如果在研究期間注意到顯著降低,則更頻繁地測量體重。作用機制研究.為了確定化合物1的作用機制,每天兩次以5mg/kg口服給予攜帶約500mm3的U87MG腫瘤的小鼠溶媒或化合物1,持續4天。每三天一次以4mg/kg給予陽性對照雷帕霉素,持續4天。在第4天第7次給予化合物1兩小時后,將動物安樂死且切出腫瘤并速凍在液氮中。在雷帕霉素處理組中,在第4天第2次給藥后2小時收集腫瘤。處理腫瘤以用于免疫組織化學(IHC)或TUNEL。免疫組織化學.五至十微米(5-10μm)厚的冷凍切片用于IHC。使用抗Ki67抗體通過IHC評價細胞增殖標志物Ki67的表達??笴D31抗體用于測定血管密度且為腫瘤血管生成的量度。在室溫下將冷凍切片固定于4%多聚甲醛中10分鐘,在PBS中洗滌,使用正常山羊血清和tritonX-100封閉并透化。隨后使用初級抗體孵育切片(過夜),隨后用二級抗體孵育(60分鐘)。洗滌切片,使用Hoechst染色劑對比染色,并使用抗褪色試劑固定。對于雙標記方法(Ki67和CD31),初級和二級抗體的混合物用于孵育。在各分析中包括陽性和陰性對照。陽性對照包括已知對抗體具有反應性的切片。陰性對照包括省略初級或二級抗體。使用配備有熒光檢測設備和連接到計算機的數字照相機的NikonE800顯微鏡使切片可視化。細胞凋亡TUNEL分析.為了檢測凋亡的細胞,使用熒光原位細胞死亡檢測試劑盒(RocheBiosciences)。五至十微米(5-10μm)厚的冷凍切片在室溫下固定在4%多聚甲醛中15分鐘,洗滌,使用0.3%tritonX-100和0.1%檸檬酸鈉的PBS溶液透化10分鐘。隨后在PBS中洗滌切片,并在暗處在37℃下使用含有TdT酶的標記溶液孵育1小時。在PBS中洗滌切片,在室溫下使用Hoechst染料(0.4μg/mL)對比染色10分鐘,并固定于ProlongGold抗褪色試劑中。免疫組織化學的定量.使用Metamorph軟件定量經處理用于細胞凋亡或經免疫染色用于增殖細胞(Ki67)或血管的組織切片。使用20X物鏡,5個來自每個切片的不同視野,2-4個來自各腫瘤的切片和3–4個來自各處理組或對照的腫瘤用于定量。關注的區域表示為總區域的閾值區域百分比。結果.最初以5和10mg/kgBID及25mg/kgQ2D測試化合物1的抗腫瘤活性(圖10A)。給藥在第14天當腫瘤體積為230–250mm3時開始并且持續到第31天。到第31天,溶媒處理組測量為2404±185.6mm3。在第31天,接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的陽性對照組中的所有動物在與溶媒組相比時具有顯著(p<0.001)更小的腫瘤。在給藥期開始時,所有化合物1處理組均顯示腫瘤消退,并且這持續到第31天給藥期結束?;衔?處理組在第24天的平均腫瘤體積比其在第14天的相應起始體積更小(對于5和10mg/kgBID及25mg/kgQ2D,分別為第24天149±9、96±4和101±8mm3,相對于第14天231±4、235±4和238±5mm3)?;衔?處理組在第31天的平均腫瘤體積比其在第14天的相應起始體積更小(對于5和10mg/kgBID及25mg/kgQ2D,分別為第31天208±31、96±13和116±15mm3,相對于第14天231±4、235±4和238±5mm3)。來自5和10mg/kgBID及25mg/kgQ2D的化合物1處理的動物的腫瘤體積與溶媒對照組相比分別降低了91、96和95%。在第31天,將溶媒對照組動物安樂死。允許化合物1和雷帕霉素處理組中的動物存活而無任何進一步給藥,以觀察停止給予測試物后的腫瘤再生長動力學。在停止給藥后,腫瘤生長立即繼續。當腫瘤體積達到約2000mm3時,將每組中的動物安樂死。對于5mg/kgBID、10mg/kgBID和25mg/kgQ2D組,腫瘤生長延遲(TGD)分別為11、20和17天。在給予溶媒、5mg/kgBID的化合物1或陽性對照的組中未觀察到顯著的體重變化?;衔?處理的小鼠(10mg/kgBID和25mg/kgQ2D)到第一周期結束時損失其初始體重的約10%(p<0.01)。一旦停止給藥,動物體重立即增加(圖11)。結論:使用化合物1處理顯著抑制U87MG膠質母細胞瘤的體內腫瘤生長。設計第二研究以測定在U87MG腫瘤異種移植物模型中QD給藥的化合物1的最低有效劑量和相應的血漿暴露(表示為AUC)(圖10B)。在第14天當平均腫瘤體積為171mm3至179mm3時開始給藥。到第34天3周給藥期結束時,溶媒處理的腫瘤達到2308±240mm3的平均體積。在第34天,雷帕霉素顯著抑制腫瘤生長(p<0.001)。在化合物1處理后,觀察到劑量依賴性抗腫瘤活性。在測試的所有劑量水平下均實現了顯著的(p<0.001)腫瘤體積降低。如通過65%腫瘤體積抑制測定的最低有效劑量為1mg/kgQD。在研究中的任何組中未觀察到統計學上顯著的體重變化?;衔?的細胞凋亡活性.為了確定化合物1是否誘導U87MG腫瘤中的細胞凋亡,將溶媒、化合物1和雷帕霉素處理的腫瘤切片處理以用于TUNEL,其標記凋亡的細胞。在該分析中,末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)將FITC標記的核苷酸原位摻入到DNA鏈斷裂的末端(GavrieliY等人.,JCellBiol119:493-501(1992))。FITC標記的核苷酸(代表具有DNA鏈斷裂(細胞凋亡的標志)的細胞)可以使用配備有熒光附加裝置的顯微鏡檢測。在溶媒處理的U87MG腫瘤中觀察到相對非常少的(<0.1%)TUNEL陽性細胞(圖10C)。經化合物1和雷帕霉素處理的腫瘤中的TUNEL陽性細胞數量相當(圖10C)?;衔?處理的腫瘤中的TUNEL陽性細胞與溶媒對照處理的腫瘤相比有多于四倍的增加。這些數據表明細胞凋亡有助于觀察的化合物1的體內抗腫瘤活性?;衔?的抗增殖和抗血管生成活性.利用抗Ki67抗體的免疫組織化學來確定化合物1是否通過阻斷腫瘤細胞在體內的增殖來抑制腫瘤生長。Ki67是在增殖細胞中表達的細胞核抗原。已證實S期中的細胞部分和Ki67指數之間的強相關性(VielhP等人,AmJClinPathol94:681-686(1990);GaspariniG等人,IntJCancer57:822-829(1994))。將腫瘤切片與抗CD31抗體共染色以測定化合物的抗血管生成活性。CD31(也稱為PECAM-1)抗體識別內皮細胞膜上表達的CD31分子并且參與其粘附相互作用(DeLisserHM等人,AmJPathol151(3):671–677(1997))。使用Hoechst染料將細胞核對比染色。使用使用Metamorph軟件定量增殖細胞和微血管,并表示為閾值區域百分比。在溶媒處理的U87MG腫瘤中,有大量細胞(約20%,表達為Ki67陽性閾值區域)增殖(圖10D)。與溶媒處理的腫瘤相比,在化合物1處理的腫瘤中的增殖細胞的數量有59%的降低(p<0.001)。如通過CD31免疫組織化學測定的,在溶媒對照U87MG腫瘤切片中,約11%的閾值區域由CD31陽性血管構成。當與溶媒處理的腫瘤相比時,在化合物1處理的U87MG腫瘤中的CD31陽性血管顯著減少(50%,p<0.001)(圖10E)。這些數據表明化合物1抑制U87MG腫瘤細胞的增殖和腫瘤中的血管生成。U87MG人膠質母細胞瘤異種移植物模型(化合物2).功效研究:當腫瘤體積達到約170-180mm3開始,在整個研究中使用溶媒或化合物2(劑量為0.05至1mg/kg)對攜帶U87MG腫瘤的雌性SCID小鼠組(n=8-10/組)口服給藥。每天兩次劑量組在早晚劑量之間間隔10小時給藥。在陽性對照組中,通過腹膜內(IP)途徑每三天一次(Q3D)給予雷帕霉素。在每個研究結束時,收集血漿和/或腫瘤樣品。表8–功效研究設計BID=每天兩次;Q3D=三天一次;QD=每天一次。細胞系和培養物.U87MG細胞系獲得自美國組織培養庫(ATCC)(Gaithersberg,MD)并生長在含有MEM、2mML-谷氨酰胺、0.1mM非必須氨基酸和1mM丙酮酸鈉和10%FBS的生長培養基中。使用胰蛋白酶-EDTA將細胞從組織培養瓶分離。離心后,將細胞球團懸浮在PBS中并使用血細胞計數器對細胞計數。將最終體積調節至5×106個細胞/0.1mLPBS。腫瘤細胞接種.通過吸入異氟烷麻醉小鼠,并隨后使用配備有26口徑針的1mL無菌注射器在右后肢上皮下接種U87MG腫瘤細胞,所述U87MG腫瘤細胞為0.1mL在PBS中的單細胞懸液。接種后,使小鼠返回微隔離籠中。動物的隨機化。接種后,在隨機化之前使腫瘤生長至約200mm3。腫瘤達到200mm3所需的一般天數為14-15天。測量每只動物的腫瘤,腫瘤范圍為175-180mm3的動物納入研究中。隨后將研究庫中的動物隨機分配至多個籠中并將籠子隨機分配到溶媒、陽性對照或測試物組。所有小鼠均在右耳上使用金屬耳標標記。典型的組由9-10只動物組成。測試物制備和給予.在水性0.5%CMC和0.25%吐溫-80中制備化合物2的懸浮液。使用TeflonTM研杵和研缽(Potter-Elvehjem組織研磨機)使制劑均勻。對于不同的劑量水平,配制的化合物從最高劑量水平稀釋至最低。在給藥之間,在暗處在4℃下在使用磁力攪拌器恒定攪拌下儲存配制的化合物。測試物和溶媒通過口服填喂給予。將陽性對照雷帕霉素制備為在2%乙醇、45%聚乙二醇400和53%鹽水中的溶液,并且通過IP注射給予。無菌注射器和填喂針用于化合物給予。所有包括注射的程序均在使用前在經70%乙醇消毒的生物安全箱中進行。腫瘤測量.在開始處理之前測定腫瘤體積,并將其視為起始體積。此后,在研究的持續時間內每周兩次測量腫瘤。使用數顯卡尺以毫米為單位測量每個腫瘤的長軸和短軸。使用公式寬度2×長度/2計算腫瘤體積。腫瘤體積以立方毫米(mm3)表示。體重測量.在開始治療前使用數字天平記錄初始體重。使用初始體重測量計算在研究過程中的體重變化百分比。每周兩次在腫瘤測量的同時測量每只動物的體重。如果在研究期間注意到顯著降低,則更頻繁地測量體重。結果.以0.1、0.5和1mg/kgQD給藥測試化合物2的抗腫瘤活性(圖12)。給藥在第14天當腫瘤體積為170-180mm3時開始并且持續到第34天。到第34天,溶媒處理組測量為2309±240mm3。在第34天,接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的陽性對照組中的所有動物在與溶媒組相比時具有顯著(p<0.001)更小的腫瘤。在第34天,各處理組的腫瘤抑制作為百分比顯示于圖10中并且代表化合物2處理的小鼠與溶媒處理的小鼠之間的平均腫瘤體積差。使用化合物2實現了劑量依賴性腫瘤抑制。在第34天,所有化合物2處理組的平均腫瘤體積比溶媒處理的對照小鼠的平均腫瘤體積顯著更小(p<0.001)。觀察到如通過約65%腫瘤體積抑制測定的最低有效劑量為0.5mg/kg劑量水平。以0.05、0.1和0.3mg/kg的BID給藥測試化合物2的抗腫瘤活性(圖13)。給藥在第15天當腫瘤體積為170至180mm3時開始。到第35天3周給藥期結束時,溶媒處理的腫瘤達到2155±245mm3的平均體積。在第35天,陽性對照雷帕霉素與溶媒對照相比時顯著抑制腫瘤(p<0.001)。使用化合物2實現了劑量依賴性腫瘤抑制(圖13)。在第35天,所有化合物2處理組的平均腫瘤體積比溶媒對照組顯著更小(p<0.001)。在第35天,圖13中呈現的對各處理組的腫瘤抑制代表化合物2處理的小鼠和溶媒處理的對照小鼠之間的平均腫瘤體積差百分比。觀察到實現約65%腫瘤體積抑制的最低有效劑量為0.1至0.3mg/kg劑量水平。U87MG顱內膠質母細胞瘤模型(化合物1).使用轉染了熒光素酶的U87MG細胞(U87-MG-Luc)進行顱內膠質母細胞瘤研究。裸鼠使用U87MG-Luc細胞顱內接種到腦中。在接種動物后,允許腫瘤生長7天。在腫瘤細胞接種后7天,使用Xenogen成像系統對小鼠進行成像。將具有平均通量為6.29x107至1.59x108個光子/秒的腫瘤的小鼠匯集在一起并隨機化到多個處理組中。在0.5%CMC和0.25%吐溫80的水溶液(作為懸浮液)中配制化合物1。每天一次(QD)口服給予動物溶媒(CMC-吐溫)或化合物1最多達6周?;衔?的劑量為2.5至20mg/kg。通過腹膜內(IP)途徑給予陽性對照替莫唑胺(10mg/kg,QD)。在5%N-甲基吡咯烷酮、45%PEG400和50%鹽水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系統針對生物發光對動物進行成像并監測生存率。使用化合物處理組和溶媒處理對照組之間的對數秩和檢驗(log-ranktest)進行統計分析?;衔?顯著延長具有顱內膠質母細胞瘤的小鼠的壽命(參見圖14)。G144癌癥干細胞源性顱內膠質母細胞瘤模型(化合物1).使用轉染了熒光素酶的G144膠質母細胞瘤細胞(G144-Luc)進行顱內膠質母細胞瘤研究。裸鼠使用G144-Luc細胞顱內接種到腦中。在接種動物后,允許腫瘤生長5周。在腫瘤細胞接種后5周末,使用Xenogen成像系統對小鼠進行成像。將具有平均通量為3.71×106至3.87×107個光子/秒的腫瘤的小鼠匯集在一起并隨機化到多個處理組中。在0.5%CMC和0.25%吐溫80的水溶液(作為懸浮液)中配制化合物1。每天一次(QD)口服給予動物溶媒(CMC-吐溫)或化合物1最多達6周。使用10mg/kg和20mg/kg化合物1的劑量。通過腹膜內(IP)途徑給予陽性對照替莫唑胺(TMZ)(10mg/kg,QD)。在5%N-甲基吡咯烷酮、45%PEG400和50%鹽水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系統針對生物發光對進行成像來監測動物的腫瘤生長。使用單向方差分析(ANOVA)及隨后的與溶媒處理對照組的Dunnett’s事后比較進行統計分析?;衔?顯著抑制顱內腫瘤生長(參見圖15)。U87MG顱內膠質母細胞瘤模型(化合物2)使用轉染了熒光素酶的U87MG細胞(U87-MG-Luc)進行顱內膠質母細胞瘤研究。裸鼠使用U87MG-Luc細胞顱內接種到腦中。在接種動物后,允許腫瘤生長7天。在腫瘤細胞接種后7天,使用Xenogen成像系統對小鼠進行成像。將具有平均通量為2.94×107至1.89×108個光子/秒的腫瘤的小鼠匯集在一起并隨機化到多個處理組中。在0.5%CMC和0.25%吐溫80的水溶液(作為懸浮液)中配制化合物2。每天一次(QD)口服給予動物溶媒(CMC-吐溫)或化合物2最多達6周?;衔?的劑量為0.5至5mg/kg。通過腹膜內(IP)途徑給予陽性對照替莫唑胺(10mg/kg,QD)。在5%N-甲基吡咯烷酮、45%PEG400和50%鹽水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系統針對生物發光對動物進行成像并監測生存率。使用化合物2處理組和溶媒處理對照組之間的對數秩和檢驗進行統計分析?;衔?顯著延長具有顱內膠質母細胞瘤的小鼠的壽命(參見圖16)。肝細胞癌(Hep3B2.1-7)正位研究.在補充有10%FBS、1%Glutamax和1%青霉素-鏈霉素的RPMI1640細胞培養基中培養Hep3B2.1-7人肝腫瘤細胞。通過胰蛋白酶處理收獲細胞,在HBSS中洗滌兩次并計數。然后將細胞重懸于HBSS:MatrigelTM(1:1,v/v)到2×108個細胞/mL的終濃度。在接種前(同時通過可注射Ketamil(10mg/mL)/Xylazil(0.9mg/mL)麻醉劑將動物麻醉),用乙醇擦拭切口部位上的皮膚并直接在肝上方切割至皮膚中以使肝主瓣(mainlobe)暴露。將針引入肝主瓣中,其中流出2×106個Hep3B2.1-7細胞(10μL,具有50%MatrigelTM)。接種后十四天,剔除小鼠衛星組并評估腫瘤在肝中的存在。將化合物1粉末懸浮在0.5%CMC/0.25%吐溫80中以實現2mg/mL的儲備液濃度。簡言之,稱量化合物1并加入大量0.5%CMC/0.25%吐溫80以得到2mg/mL的儲備液。隨后渦旋混合物,接著使用研缽和研杵均質化以得到精細懸浮液。針對每個劑量制備儲備液并使用0.5%CMC/0.25%吐溫80稀釋以達到所需的給藥濃度。各組中的小鼠每天口服(p.o.)接受溶媒對照(0.5%CMC/0.25%吐溫80;組1)或化合物1(1、5或10mg/kg;分別為組4、5和6)處理。處理在第0天開始并持續三周。以5mL/kg的給藥體積給予溶媒對照和測試物。在給藥之前測量每只動物的體重。計算給予每只動物的給藥溶液體積并根據個體體重進行調節。在研究終止時或如果小鼠因倫理原因被剔除則更早時收集樣品。在最終給藥后一小時,通過末端心臟放血將所有接受溶媒對照(組1)和化合物1(包括組4-6)的小鼠放血至肝素鋰收集管中。在4℃下離心(2000rcf)樣品15分鐘。將血漿組分收集到新鮮冷凍管中并儲存在-80℃下。切下完整肝和腫瘤并稱量。將腫瘤從肝中移除,并分別稱重。將每個腫瘤切成三部分,將一部分保存在10%中性緩沖福爾馬林中以用于石蠟包埋,且將剩余兩部分速凍在液氮中并儲存在-80℃下?;衔?在10mg/kg下顯示顯著的腫瘤生長抑制(參見圖17-18)。人漿細胞骨髓瘤(NCI-H929)研究.雌性SCID小鼠(FoxChaseCB17/Icr-Prkdcscid,CharlesRiver)在研究開始時為8周齡。給動物隨意喂食水(反滲透,1ppmCl)和由18.0%粗蛋白、5.0%粗脂肪和5.0%粗纖維組成的NIH31ModifiedandIrradiatedLabNCI-H929漿細胞骨髓瘤細胞獲得自美國典型培養物保藏中心,并保存在Piedmont下,作為在補充有20%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100單位/mL青霉素G鈉、100μg/mL硫酸鏈霉素、25μg/mL慶大霉素和50μMβ-巰基乙醇的RPMI1640培養基中的指數生長懸浮培養物。在5%CO2和95%空氣的氣氛中,在37℃下在潮濕培養箱中使腫瘤細胞在組織培養燒瓶中生長。在對數期生長期間收獲用于植入的NCI-H929腫瘤細胞并以的5x107個細胞/mL濃度重懸于50%Matrigel(BDBiosciences)中。使用1x107個NCI-H929腫瘤細胞(0.2mL細胞懸液)在每只SCID小鼠的右脅中皮下注射。在兩個方向上用卡尺測量腫瘤以在其平均體積接近100–150mm3時監測生長。由下式計算腫瘤尺寸(以mm3為單位):其中w=腫瘤寬度(以mm為單位)且l=腫瘤長度(以mm為單位)。在1mg等于1mm3腫瘤體積的假定下估算腫瘤重量。腫瘤細胞植入后十四天,在研究第1天(D1),將小鼠分選進處理組。在研究過程中每周兩次用卡尺測量腫瘤?;衔?為在室溫下干燥并避光儲存的粉末。將其懸浮于0.5%羧基甲基纖維素:0.25%80的去離子水溶液(溶媒)中用于給藥。每隔一天制備化合物1懸浮液;在處理之間,在4℃下通過連續磁力攪拌并避光來將化合物保持在懸浮液中。每天一次通過口服填喂(p.o.)給予化合物1,持續28天(qdx28)。在第12天由計算的腫瘤體積確定治療功效。測定各組的MTV(n),即分析當天可評價的動物數n的中值腫瘤體積。腫瘤生長抑制百分比(%TGI)定義為對照組的MTV與藥物處理組的MTV之間的差異,表示為對照組的MTV的百分比:在其贅生物達到終點體積(2000mm3)時,將每只動物安樂死。對于腫瘤達到終點體積的每只動物,通過下式計算到終點的時間(TTE):其中以天表示TTE,終點體積以為mm3單位,b為截距,且m為由對數轉換的腫瘤生長數據集的線性回歸獲得的直線斜率。在第1-5天每天稱量動物,然后每周稱量兩次直到研究完成。在第14天第14次給藥前1小時,在不經麻醉的情況下從下頜靜脈對每組的小鼠采集0.25mL血液,并使用肝素鈉作為抗凝劑。在第14次給藥后1小時將相同小鼠安樂死,并在CO2麻醉下通過心臟穿刺收集全體積血液。將血液處理以用于血漿,將血漿儲存于-80℃。從每只安樂死的動物切除腫瘤,三等分,并將三部分在單獨的容器中速凍在液N2中。使用10mg/kg化合物1觀察到顯著的腫瘤生長抑制(參見圖19)。在3mg/kg和10mg/kg化合物1下觀察到顯著腫瘤生長延遲(參見圖19)。HCT-116人結腸直腸癌異種移植物模型.HCT-116細胞系獲得自美國組織培養庫(ATCC)(Gaithersberg,MD)并在含有McCoy’s5A培養基的生長培養基中生長,所述McCoy’s5A培養基具有2mML-谷氨酰胺并調節至含有90%和10%的胎牛血清。使用胰蛋白酶-EDTA使細胞從組織培養瓶上脫離。離心后,將細胞球團懸浮于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)并使用血細胞計數器計數。將基質膠加入細胞懸液中以將最終體積調節至2×106個細胞/0.1mLMatrigel:PBS的1:1混合物。雌性6-8周齡CB17SCID小鼠以17–20g的體重獲得自CharlesRiverLaboratories。通過吸入異氟烷麻醉小鼠,并隨后使用配備有26口徑針的1mL無菌注射器在右后肢上皮下接種HCT-116腫瘤細胞皮下接種,所述HCT-116腫瘤細胞為0.1mL單細胞懸液。接種后,使小鼠返回微隔離籠中。在隨機化之前使腫瘤生長至約100mm3。腫瘤達到100mm3所需的一般天數為7至8天。測量每只動物的腫瘤,腫瘤范圍為100至150mm3的動物納入研究中。將動物隨機分配至多個籠中并將籠子隨機分配到溶媒、陽性對照或測試物組。所有小鼠均在右耳上使用金屬耳標標記。典型的組由8-10只動物組成。在0.5%CMC和0.25%吐溫80的水溶液中配制化合物1(作為懸浮液)。使用Teflon研杵和研缽(Potter-Elvehjem組織研磨機)使制劑均勻。在給藥之間,在暗處在4℃下在使用磁力攪拌器恒定攪拌下儲存配制的化合物。測試物和溶媒通過口服填喂給予。將陽性對照(雷帕霉素)制備為在2%乙醇、45%聚乙二醇400和53%鹽水中的溶液,并且通過IP注射給予。溶媒和測試物以5mL/kg的體積給藥。陽性對照雷帕霉素以10mL/kg的體積給藥。無菌注射器和填喂針用于化合物給予。所有包括注射的程序均在使用前在經乙醇噴霧的生物安全箱中進行。當腫瘤體積達到約100mm3時開始,在整個研究中使用溶媒或化合物1(1mg/kg至50mg/kg)每天兩次(BID)、每天一次(QD)、每兩天一次(Q2D)、每三天一次(Q3D)或每五天一次(Q5D)對攜帶HCT-116腫瘤的雌性SCID小鼠組(n=9-10/組)口服給藥。BID劑量組在早晚劑量之間間隔10小時給藥。在陽性對照組中,通過腹膜內(IP)途徑每三天一次給予雷帕霉素(n=6/組)。在每個研究結束時,收集血漿和/或腫瘤樣品。在開始處理之前測定腫瘤體積,并將其視為起始體積。此后,在研究過程中每周兩次測量腫瘤。使用數顯卡尺以毫米為單位測量每個腫瘤的長軸和短軸。使用公式:寬度2×長度/2(使用腫瘤的長軸[L]和短軸[W])計算腫瘤體積。腫瘤體積表示為立方毫米(mm3)。腫瘤體積數據表示為平均值±SE。溶媒和處理組之間的腫瘤體積差異表示為體積降低百分比=100–處理的腫瘤體積/對照的腫瘤體積×100。使用GraphpadPrism進行統計分析。在95%顯著水平下使用具有Newman-Keuls事后測試的單向ANOVA進行多個組之間的比較。在開始治療前使用數字天平記錄初始體重。使用初始體重計算在研究過程中的體重變化百分比。每周兩次在腫瘤測量的同時測量每只動物的體重。如果在研究期間注意到顯著降低,則更頻繁地測量體重。使用單向ANOVA及隨后的與各組初始體重的Dunnett’s比較進行體重統計分析。在1mg/kg、5mg/kg和10mg/kgBID和25mg/kgQD和Q2D的劑量的測試化合物1的抗腫瘤活性,并顯示于圖20中。在第11天當腫瘤體積為75至125mm3時開始給藥。到第25天給藥期結束時,溶媒處理組達到2132±182mm3的平均體積。在最后一天,接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的陽性對照組中的所有動物與溶媒組相比時顯示顯著(p<0.001)更小的腫瘤。在5mg/kg(BID)、10mg/kg(BID)和25mg/kg(QD和Q2D)的化合物1下觀察到顯著的(p<0.001)腫瘤生長抑制。在BID給藥范式中,由于增加劑量導致腫瘤生長抑制增強,因此腫瘤生長抑制遵循劑量反應。與溶媒對照相比獲得>65%腫瘤體積減小所需的最低劑量為25mg/kgQD。在10mg/kgBID劑量水平下觀察到約50%的腫瘤體積減小。在10mg/kgBID(16.9%)和25mg/kgQD(14%)劑量組中觀察到體重減輕。在任何其他組中均未觀察到顯著的體重變化。研究顯示使用化合物1處理以劑量和時程依賴性方式顯著抑制HCT-116結腸直腸腫瘤生長。5.2臨床研究5.2.1用于評估向患有晚期實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的受試者口服給予化合物1的安全性、耐受性、藥物動力學及初步功效的1/2期、多中心、開放標記、劑量發現研究化合物1將口服給予患有實體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的受試者。研究設計為由兩部分組成的1/2期試驗:劑量遞增(部分A)和劑量擴展(部分B)?;衔?將口服給予以確定安全性和耐受性并且限定非耐受劑量(NTD)和最大耐受劑量(MTD)。評價將包括在使用化合物1處理后的外周血液樣品及腫瘤活檢物中的針對mTORC1活性的S6RP(Ser235/236和/或Ser240/244)和/或4EB-P1(Thr37/46)和針對TORC2活性的AKT(Ser473)和/或其他相關的生物標志物的磷酸化的抑制程度,以及化合物1的功效。研究群體將由18歲或以上、患有晚期NHL、MM、神經內分泌腫瘤(后者還接受12歲或以上的受試者)或晚期不可切除的實體瘤的男性和女性組成,包括已對標準治療有進展(或不能耐受)或未經標準抗癌治療的受試者。對于該方案的劑量遞增和劑量擴展部分,納入標準為:(1)在進行任何研究相關的評估/程序之前,理解并自愿簽署知情同意文件;(2)18歲或以上、患有組織學上或細胞學上證實的晚期NHL、MM或晚期不可切除的實體瘤的男性和女性,包括已對標準治療有進展(或不能耐受)或未經標準抗癌治療的受試者;(3)美國東岸癌癥臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態PS對于患有實體瘤的受試者為0或1,對于血液惡性腫瘤為0–2;(3)受試者必須具有以下實驗室值:絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1.5×109/L,血紅蛋白(Hgb)≥9g/dl,血小板(plt)≥100×109/L,鉀在正常限度內或可以用補充物校正,AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5x正常值上限(ULN)或如果存在肝腫瘤則≤5.0xULN,血清膽紅素≤1.5xULN或如果存在肝腫瘤則≤2xULN,血清肌酸酐≤1.5xULN或24-小時清除率≥50mL/min,在具有生育可能性的女性中在開始研究處理之前48小時內血清或尿妊娠試驗陰性;和(5)能遵守研究隨訪時程和其他方案要求。對于該方案的劑量擴展部分(部分B),納入標準為:(1)除MM以外的所有腫瘤的基因突變和/或IHC生物標志物分析的腫瘤塊或切片/固定樣品中的福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)存檔腫瘤組織的檢索?;砻鈼墮鄡H可在例外情況下由主辦方針對其他腫瘤類型授予;(2)除NSCLC和NET(任選的)和GBM以外的所有腫瘤的可獲得腫瘤的基因突變和/或IHC生物標志物分析的令人滿意的篩選活檢;(3)組織學上證實的以下類型的腫瘤,均具有可測量的疾病。類型具體標準在適用時補充或替代以上標準:(a)除了WHOIV級少突星形細胞瘤以外的多形性成膠質細胞瘤(GBM)或膠質肉瘤(在治療前已接受放射和/或化學治療,在第1天之前放射完成>12周;在第15±7天計劃搶救手術腫瘤切除,預期產生≥200mg腫瘤組織;除非評估和計劃切除區域在先前植入的區域外,否則無在前或計劃的晶片植入;除非評估和計劃切除區域在先前處理的區域外,否則無在前的間質內近距離治療或立體定位放射手術;在第1天前的14天內無酶誘導抗癲癇藥物(EIAED),如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮;能經受重復磁共振成像(MRI)掃描;充足FFPE存檔腫瘤材料的可用性(用于PD生物標志物));(b)肝細胞癌(HCC)(如果存在門靜脈高壓癥,則Plt計數≥60x109/L;Child-Pugh得分小于10(即,B類肝功能或更佳);距離α-干擾素和/或利巴韋林的最后劑量至少4周;距離先前經皮乙醇注射、射頻消融、經動脈栓塞術或冷凍療法至少4周,并記錄進行性或復發性疾病);(c)非胰腺來源的胃腸神經內分泌腫瘤(NET)(局部不可切除或轉移性中度或分化良好,低度(1級)或中度(2級),腸來源或未知原發性來源之一的非胰腺NET;胰腺、支氣管和具有膈肌以上的器官(例如,喉、咽、甲狀腺)來源的其它NET、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、腺類癌和杯狀細胞類癌腫瘤,且分化不良、高級(例如小細胞或大細胞)腫瘤除外;受試者年齡12歲或以上;癥狀性內分泌產生腫瘤和非功能性腫瘤均允許;需要與生長抑素類似物同時治療(受試者必須處于證明疾病進展在治療下的穩定劑量下持續至少兩個月);在第1個周期第1天之前12個月內放射學疾病進展的跡象;在第1個周期第1天之前3個月內無受體靶向放射標記治療;除非存在與所治療病變不同的可測量疾病位點,否則在第1個周期第1天之前4周內無肝引導治療;在此同期群組中的篩選和研究中腫瘤活檢是任選的;應要求存檔腫瘤集,但在該同期群組中不是強制的);(d)激素受體陽性(HRPBC)(不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌;ER陽性及HER2/neu陰性(0或1+)腫瘤;根據RECISTv1.1可測量的疾??;必須已接受至少一種先前激素治療路線或在輔助環境下至少一年的芳香化酶治療或六個月的芳香化酶抑制劑治療用于轉移性疾??;使雙膦酸鹽或德索單抗(denusomab)呈穩定劑量;同期群組可以擴展以納入最少5名受試者,其各患有含有PIK3CA突變的腫瘤;(e)多發性骨髓瘤(MM)(在血清(>0.5g/dL)或尿液(>0.2g排泄于24小時收集樣品中)的骨髓瘤副蛋白的可測量水平;絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1.0×109/L;在<50%的骨髓單核細胞為漿細胞的受試者中,血小板(plt)≥60×109/L或在≥50%的骨髓單核細胞為漿細胞的受試者中,≥30×109/L)(f)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)(組織學上證明的彌漫性大B細胞非霍奇金淋巴瘤;在<50%的骨髓單核細胞為淋巴瘤細胞的受試者中,血小板(plt)≥60×109/L或在≥50%的骨髓單核細胞為淋巴瘤細胞的受試者中,≥30×109/L;距離治療性糖皮質激素的最后劑量至少4周;允許糖皮質激素的腎上腺替換劑量(最多達每天10mg強的松))。對于該方案的劑量遞增和劑量擴展部分,排除標準為:(1)癥狀中樞神經系統轉移(排除GBM;允許已預先治療并且穩定6周的具有腦轉移的受試者);(2)已知急性或慢性胰腺炎;(3)患有任何≥NCICTCAE2級的外周神經病的受試者;(4)盡管進行醫學管理但仍患有≥NCICTCAE2級的持續腹瀉或吸收障礙的受試者;(5)受損的心臟功能或臨床上重大的心臟疾病,包括任意以下:如通過MUGA掃描或ECHO測定的LVEF<45%、完全左束支或雙束阻塞、先天性長QT綜合征、持續性或臨床上有意義的室性心律失?;蛐姆坷w維性顫動、在篩選ECG下QTcF>460毫秒(一式三份記錄的平均值)、在開始化合物1前不穩定心絞痛或心肌梗死≤3個月、其它臨床上重大的心臟病(如充血性心里衰竭)或不受控的高血壓(血壓≥160/95mmHg);(6)患有糖尿病并經有效治療的受試者或患有以下任一種的受試者:(a)空腹血糖≥126mg/dL(7.0mmol/L)或(b)HbA1c≥6.5%;(7)可導致不可接受的安全性風險或損害方案的順應性的其它并發的嚴重和/或不可控制的伴隨醫學病癥(例如,活性或不可控制的感染);(8)在開始研究藥物之前,先前的全身性癌引導治療或研究模式≤5個半衰期或4周中較短者,或未從該治療的副作用恢復的受試者;(9)在開始研究藥物之前經歷大手術≤2周的受試者或未從該治療的副作用恢復的受試者;(10)懷孕或母乳喂養的女性;具有生殖潛力但不采用兩種節育形式的成人:(a)具有生育潛力的女性必須同意自給出知情同意書之時直到化合物1的最后劑量28天后同時使用兩種適當形式的避孕方法(一種必須為非激素。具有生育潛力的女性定義為未經歷子宮切除術或雙側卵巢切除術或尚未自然絕經(即,根本不行經)至少連續24個月的性成熟女性;(b)男性(配偶為具有生育潛力的女性)必須同意其或其配偶在整個研究期間在參與生殖性性行為時將使用治療兩種有效避孕方法(包括一種阻隔避孕法),且將在服用化合物1的最后劑量后持續28天避免懷孕;(11)具有已知HIV感染的受試者;(12)已知的慢性肝炎B或C病毒(HBV/HCV)感染,除非在患有HCC的受試者中有共患??;(13)阻止受試者參與研究的任何顯著的醫學病癥、實驗室異?;蚓窦膊?;(14)使受試者在他/她參與研究時處于不可接受的風險中的任何病癥,包括實驗室異常的存在;(15)使解釋來自研究的數據的能力混淆的任何病癥。對于該方案的劑量擴展部分(部分B),排除標準為:(1)患者正針對其接受治療的并發的活性第二惡性腫瘤,排除非黑素瘤皮膚癌或宮頸原位癌。將以適當強度(例如,2.5mg、10mg和20mg)提供化合物1,其僅含有在用于口服給予的紅棕色明膠膠囊中的活性藥物成分。沒有其他賦形劑將用于產品膠囊中?;衔?將以不間斷的每天一次的時程口服給予,在各周期之間無休息期。7.5mg/天的化合物1的劑量將為該方案中的起始劑量。各劑量將在早晨服用,其中受試者已禁食過夜(最少6小時)。食物攝入將延遲直到在家服用化合物1的各天給藥后至少一小時。在臨床隨訪日,化合物1將完成任何給藥前測試后在診所給予。在完成所有禁食測試后攝取食物,但決不在給藥后60分鐘內(在第8天給藥后3小時)攝取。在其中麻煩的GI癥狀、疲勞或其他癥狀持續超出第1個周期末的情況下,可以將給藥移至該天末,條件是受試者可以在最后食物攝入和化合物1給予之間保持至少3小時的間隔。如果在單一天延遲給藥,則化合物1可以晚至多12個小時服用;否則該日劑量應省略。在部分A中,受試者將接受單個和多個遞增劑量水平的化合物1以測量藥物動力學(PK)并確定最大耐受劑量(MTD)。改進的加速滴定設計(SimonR,FreidlinB,RubinsteinL等人.AcceleratedTitrationDesignsforPhaseIClinical.TrialsinOncology,JournaloftheNationalCancerInstitute,(1997)Vol.89,No.15.)將用于建立初始毒性。在加速過程中,一名受試者的初始同期群組將以100%的劑量增量給予化合物1直到第一過程2級或更高毒性的第一情形,在該點使加速部分終止,且該特定同期群組將擴大為6名受試者。隨后,具有約50%劑量增量及每群組6個受試者的標準遞增給藥時程將開始以確立非耐受劑量(NTD)和MTD。也可以評價更小增量和劑量同期群組內的另外的受試者。如果劑量同期群組中的2名可評價受試者經歷劑量限制毒性(DLT),則將劑量視為非耐受。當定義NTD時,將停止劑量遞增。MTD將定義為低于NTD的所測試的最后劑量,其中在第1個周期期間6名可評價受試者中的0或1名經歷DLT。中間劑量(即,NTD和NTD之前的最后劑量水平之間的劑量)或可以需要任何劑量同期群組內的另外的受試者以更精確地測定MTD。在部分B中,受試者可以基于部分A的安全性、PK和PD數據以MTD和/或更低的劑量水平開始化合物1。約150受試者將被治療并且在每兩個治療周期后評價安全性和初步抗腫瘤活性。腫瘤類型包括非小細胞肺癌(NSCLC)、多形性成膠質細胞瘤(GBM)、肝細胞癌(HCC)、非胰腺來源的胃腸道神經內分泌腫瘤(NET)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤(MM)和激素受體陽性乳腺癌(HRPBC)。之多20名受試者將納入每個腫瘤類型中。在部分A的第一個周期中,將給予每個受試者單一劑量的化合物1(第1天),接著是48小時的觀察和PK采樣期,隨后在第1天每天不間斷給藥持續28天(第1周期=30天)。在隨后的部分A周期中,以28天的周期治療受試者,從第1至28天連續給藥。在部分B中,受試者從開始將接受連續給藥28天—既無觀察期又無48小時PK收集。如果有疾病進展跡象,則可以停止治療,但只要研究者認為受試者可以從治療中獲益,則其可以繼續接受化合物1。如果有不可接受的毒性或如果受試者決定從研究中退出,則停止治療。當顯示劑量降低時,則將選擇下一個更低的劑量水平。允許兩次劑量降低。對于部分A中的起始劑量水平(7.5mg),降低將為2.5mg減量。在部分B中,起始劑量水平將為45mgQD;允許劑量降低至30mg和15mgQD。如果部分A中的任何受試者在2次劑量降低后繼續經歷不可接受的毒性,則將永久停止化合物1。在部分B中,受試者可劑量減少至最多2個水平(即,至15mg)并且如果在臨床上適當時再次增加;在復發毒性的情況下允許隨后劑量降低,但在該情況下不允許再次使劑量再遞增。每2個周期評價受試者的功效至第6個周期且此后每3個周期一次。主要功效變量為反應。將在篩選過程中進行腫瘤評估,包括胸及腹部及視情況的其他位點的成像(CT、MRI和/或PET)?;加心X病變的受試者也將在篩選時及在隨訪腫瘤評估過程中進行腦掃描。篩選后,腫瘤評估(針對除多發性骨髓瘤以外的所有腫瘤)將在完成第2、4和6個周期時(即,在第3、5和7個周期時/第1天±7天)進行,且隨后此后每3個月進行一次(例如,第10和13個周期/第1天±7天)。將僅在完成第4、8、12和16個周期時(即,在第5、9、13和17個周期時/第1天±7天)進行腫瘤評價(針對多發性骨髓瘤及僅具有已知或疑似骨髓參與的NHL/DLBCL)(骨髓吸出物和活檢物,如果篩選時存在異常,則進行PD生物標志物分析、細胞遺傳學分析)。如果在篩選時正常,則不需要重復細胞遺傳學分析。腫瘤反應將使用切除后MRI掃描作為基線,基于實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)、NHL/DLBCL的國際工作組標(IWC)或多發性骨髓瘤的國際統一反應標準(IURC)以及GBM的RANO。鑒于在搶救手術之后評估腫瘤反應的難度,GBM的主要功效終點將為從第1天起6個月時無進展的受試者相對于GBM類型中功效可評價的受試者的比例。將在完成第2、4、6個等周期時評價受試者的腫瘤反應。將基于研究者的臨床和射線照相評估提供抗腫瘤活性的跡象的描述性分析,所述評估包括對靶標病變、非靶標病變、新病變和總體反應的評估。部分A的中心的功效變量將為最佳總體反應。將使用類別變量的頻率列表或連續變量的描述性統計來總結其他初步功效變量。對于部分B,待分析的功效變量包括在治療結束時的腫瘤反應、存活和無進展的受試者的比例及反應的持續時間。當治療組或同期群組的最后一個受試者從研究中退出或完成6個周期時,功效變量將到期。使用Kaplan-Meier估計來計算無進展生存率。也將使用腫瘤特定評價標準在應答的受試者中報導反應的持續時間。將通過腫瘤類型提供各定期反應評估(即,第2、4、6個周期)時的反應率和PFS率的雙側90%CI。將使用類別變量的頻率列表或連續變量的描述性統計來總結其他初步功效變量,包括ECOG體能狀態、CTC和PET結果。待研究的參數包括血液和腫瘤中的mTOR生物標志物;組織病理學反應;與藥物基因組學發現的相關性;和外周血液樣品和腫瘤中的pAKT(Ser473)、磷酸化-S6RP(Ser235/236和/或Ser240/244)、磷酸化-4EB-P1(Thr37/46)和/或其他相關生物標志物的抑制百分比;不良事件;和臨床結果。將藥效學(PD)測量并入該研究中以評價mTORC1和mTORC2路徑的靶抑制、該抑制的結果和PK/PD關系。在部分A和B中,生物標志物分析將涉及測量源自分離血小板的蛋白裂解物中的pAKT(mTORC2)。將通過流式細胞術,使用全血樣品測量p4EB-P1和pS6RP(mTORC1)和pAKT(mTORC2)的水平。同樣地,在部分A和B中,可能時將在來自患有易感染的疾病的受試者的連續腫瘤活檢物中測量用于評估化合物1活性的pAKT、p4EB-P1、pS6、Ki67和/或其他相關標志物。將通過比較生物標志物在治療前和治療后樣品中的水平來測定每種生物標志物的變化,可能時,使這些與血液和組織(如果可用)中的藥物暴露及隨時間推移的腫瘤反應相關。將在統計分析計劃和最終研究報告中描述關于這些結果的所有統計分析和模型的全部細節。該研究的安全性變量為不良事件、臨床實驗室變量、12導聯ECG(中心綜述)、LVEF評估、體格檢查和生命體征。在部分A中,評價高劑量水平或斷言MTD的決定將每次由安全審查委員會(SafetyReviewCommittee,SRC)確定,給定同期群組的所有臨床和實驗室安全性數據均可以用于審查。SRC也將確定適用于部分B的劑量、多種劑量或時程。在部分B過程中,SRC將繼續定期審查安全性數據并根據需要提出有關研究繼續的建議。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示陽性腫瘤反應,如腫瘤生長抑制或腫瘤尺寸降低。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示腦病變的改善,如數量或尺寸的降低。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將實現完全緩解、部分緩解或病情穩定的實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將預防疾病進展的實體瘤反應評價標準(RECIST1.1)。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示國際工作組標準(IWC)或國際統一反應標準(IURC)的改善。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示神經腫瘤工作組反應評估(RANO)標準的改進。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示ECOG體能狀態或PET結果的改進。全血中的TOR路徑生物標志物測量.將從臨床基基地接收的血液樣品等分至96-深孔板中并且在37℃下靜置1小時。在37℃下使用抗IgD和LPS刺激樣品15分鐘。溶解紅血球并在37℃下使用BD溶解/固定緩沖液以緩沖液比血液為15:1的比率固定10分鐘。對板進行離心、吸出并將1mL冰冷甲醇加至含有固定的白血球的孔中,以透化細胞用于細胞內染色。將板在-80℃下儲存過夜。將板解凍、離心、吸出并用PBS+0.5%BSA洗滌兩次。使用對表面標志物(CD3、CD14和CD19)以及對mTOR路徑標志物(包括pS6(S235/236)、p4EBP1(T37/46)和pAKT(S473))具有特異性的抗體對細胞進行染色。使用PBS洗滌細胞兩次并使用1.6%PFA固定。樣品分析:在8色細胞計數器上分析樣品。在樣品獲取過程中在多個點火的8峰彩虹珠(SpherotechLibertyville,IL)的對照孔。由T細胞、B細胞和單核細胞中的熒光強度水平計算每種標記的中值熒光強度(MFI)。使用8峰彩虹珠將MFI歸一化并顯示為ERF(參比熒光團的等價數目)。使用在8個顏色上使用具有8個強度的彩虹校準顆粒,使用在重對數圖尺上進行的線性回歸轉化由MFI計算ERF。測定每個患者的受刺激和未受刺激的T細胞、B細胞和單核細胞中的pS6、p4EBP1和pAKT自基線的變化百分比。當可用時,基線值為兩次隨訪(篩選和第1周期/第1天給藥前0小時)的平均值。部分A:加速劑量遞增結果.在5個劑量水平下治療28名受試者:7.5(n=1)、15(n=2)、30(n=9)、45(n=7)和60mg(n=8)?;€特征對于1期腫瘤試驗是典型的。盡管允許ECOG2,>95%的受試者具有ECOG0或1。納入各種腫瘤類型,最常見的為CRC、乳腺癌和胰腺癌。一半患者已接受多于3種的先前治療(參見圖21)。評價五個劑量水平。在第3個劑量水平(30mg)下觀察到第一個2級相關毒性,且此后將同期群組擴展到具有50%劑量遞增增量的最少6名受試者。將另外的受試者回填至除劑量水平1的所有同期群組中。在30mg下將3級高血糖癥報導為DLT,在45mg下將3級皮疹報導為DLT。作為反映,改變方案DLT標準以允許在隨后患者中將這些事件視為DLT之前對皮疹和高血糖癥進行醫學管理。在60mg下將疲勞及粘膜炎報導為DLT,并且該劑量視為NTD;MTD測定為每天一次45mg,并且這是在部分B中服用的劑量(參見圖22)。最常見的化合物1相關事件(>20%)以及所有相關的3/4級事件顯示于圖22中。疲勞、GI毒性(包括粘膜炎/口腔炎)、高血糖癥、皮疹和關節痛是最常見的事件。出現一種需要住院的3級間質性肺炎的情況。保持化合物1給藥且肺炎對類固醇治療發生應答。最大耐受劑量(MTD)為45mgQD(參見圖23)。以通常在第1周期過程中出現的發作頻繁報導高血糖癥。高血糖癥與胰島素和c肽的升高相關(圖24)并且是劑量相關的。在首次出現高血糖癥時,在使用二甲雙胍和/或胰島素快速干預的試驗中早期實施每日手指針刺葡萄糖監測。高血糖癥通常是可管理的并且患者能夠在相同或更低劑量下繼續化合物1治療。觀察到劑量成比例的藥物暴露,但具有高水平的受試者間暴露變化性。在30mg和更高的劑量水平下,超過該水平的暴露在給藥后基于臨床前異種移植模型估計提供至少8小時的對TORC1(pS6)和TORC2(pAKT)的>50%抑制。在15天給藥后僅有極少的藥物積聚。在4至8小時的終末半衰期下觀察到劑量成比例暴露(在45mg下平均穩態Cmax485ng/mL,AUC0-242371ngxhr/mL)(參見圖25)。使用刺激分析在血液樣品中監測TOR路徑生物標志物抑制(圖26)。通過測量p4EBP1和pS6的變化監測TORC1抑制,并通過測量pAkt的變化監測TORC2抑制。在化合物1的第一劑量之后獲得數據,且取樣時間點為給藥前、給藥后1.5、3和5小時。監測B細胞、T細胞和單核細胞中的生物標志物抑制,并且選擇具有最一致的發現的細胞類型用于展示。如通過臨床前模型和所實現的人體暴露所預測的,在30mg和更高的化合物1劑量下觀察到TORC1和TORC2生物標志物兩者的一致抑制持續給藥后至多5小時。一般地,TORC1標志物pS6的抑制比p4EBP1標志物更完全和持久。pAkt的抑制證實了化合物1針對TORC2路徑的活性并且將該藥劑與雷帕霉素類似物區分開,所述雷帕霉素類似物主要是TORC1抑制劑并已顯示觸發pAkt的反饋上調。PK/PD分析表明化合物1暴露與mTOR激酶抑制之間的劑量依賴性關系。十五名受試者顯示在穩定范圍內的靶標病變(參照圖28),其中1名乳腺癌受試者顯示靶標病變消退大于30%(參照圖27)。2名具有最大腫瘤消退的受試者均患有ER+乳腺癌。一名患有乳腺癌的受試者完成了大于11個周期的研究治療且顯示經證實的PR,而第二名患有ER+乳腺癌的受試者完成接近6個周期的治療并在第一次再分期掃描時(2個治療周期后)顯示SD。劑量水平、治療持續時間和最佳總體反應顯示于圖29中。一個患有乳腺癌的受試者顯示完全PR且完成多于11個周期的研究治療。該受試者的劑量從30遞增至45mg。八名受試者在其第一次再分期掃描時(2個治療周期后)具有病情穩定。SD的最長的持續時間為24周。具有SD的腫瘤包括NSCLC(2)、乳腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺囊癌、腎上腺癌和結腸直腸癌(CRC)。在15至60mg的劑量下觀察到SD。實現部分緩解(參見圖27)持續至少11個月且完成多于11個周期的研究治療的ER+/Her2-乳腺癌受試者顯示靶標病變在2個治療周期后第一次再分期時降低30%;顯示在10個治療周期后在每次隨后再分期時最大50%降低的進一步消退;并且隨后由于在第12個周期期間惡化肺部癥狀的臨床進展表現而從研究中移除。部分緩解從第一次再分期掃描到最后掃描的持續時間為220天(7.2個月或7.9個周期)且部分緩解從第一次再分期掃描到最后劑量的持續時間為271天(8.9個月或9.7個周期)。從第一次劑量到最后掃描的進展時間為277天(9.1個月或9.9個周期)并且從第一次劑量到最后劑量的進展時間為328天(10.8個月或11.7個周期)?;衔?耐受良好,其毒性與靶向該路徑的其他藥物相當。觀察到TORC1/TORC2路徑抑制的跡象以及抗腫瘤活性的初始信號,包括上述的部分緩解和病情穩定。在選擇的血液和實體瘤中的擴展同期群組將在45mgQD的MTD下評價化合物1。部分B:劑量擴展研究(基于2012年9月20日的發現)。TOR路徑生物標志物抑制:在所有同期群組中,如通過pAkt和p4EPB1形成的抑制所測量的,當在基線處(篩選和第1個周期/第1天(t=0h)的平均值)和第1個周期/第1天(t=給藥后1.5h)測量時,在血液中觀察到TORC1和TORC2抑制。通過配對t檢測分析數據并且當將基線與第1個周期/第1天(t=給藥后1.5h)及第1個周期/第15天(t=0h)與第1個周期/第15天(t=1.5h)之間比較時,獲得P值<0.001。NSCLC患者:在大多數患者中觀察到TORC1抑制(如通過p4EPB1從基線的變化百分比測量)和TORC2抑制(如通過pAkt/tAkt從基線的變化百分比測量)。在NSCLC患者中可見明顯臨床活性。在17名可評價的患者中,觀察到最高達35%的最佳靶標病變反應降低,其中11名患者滿足至少病情穩定并且1名患者滿足部分緩解RECIST1.1標準。四名患者完成至少6個周期的研究治療并且一名患者在10個周期后維持研究藥物。HCC患者:在大多數患者中觀察到TORC1抑制(如通過p4EPB1從基線的變化百分比測量)和TORC2抑制(如通過pAkt/tAkt從基線的變化百分比測量)。在HCC患者中可見一些臨床活性的信號。在14名可評價的患者中,觀察到最高達47%的最佳靶標病變反應降低,其中5名患者滿足至少病情穩定并且2名患者滿足部分緩解RECIST1.1標準。八名患者完成至少4個周期的研究治療。DLBCL患者:在所分析的第一個患者中觀察到TORC1抑制(如通過p4EPB1從基線的變化百分比測量)和TORC2抑制(如通過pAkt從基線的變化百分比測量)。在DLBCL患者中可見一些臨床活性的信號。在11名可評價的患者中,觀察到最高達75%的最佳靶標病變反應降低,其中1名患者滿足至少病情穩定并且2名患者滿足部分緩解RECIST1.1標準。在大多數治療的受試者中,再分期腫瘤評估待定。九名患者維持研究藥物,并且進行至多6個周期。GBM患者:在大多數患者中觀察到TORC1抑制(如通過p4EPB1從基線的變化百分比測量)和TORC2抑制(如通過pAkt從基線的變化百分比測量)。在10名可評價的GBM患者中觀察到臨床活性征象,定義為6個月無進展的存活。MM患者:在2名患者中觀察到TORC1抑制(如通過p4EPB1從基線的變化百分比測量)和TORC2抑制(如通過pAkt從基線的變化百分比測量)。在MM患者中未見腫瘤反應。在11名可評價的患者中,在最多9個周期的治療后,沒有人滿足使用IURCMM標準的部分緩解。兩名患者在9個周期后維持研究藥物。NET患者:在NET患者中可見一些臨床活性信號。六名具有足夠隨訪的患者滿足病情穩定RECIST1.1標準。十三名患者維持研究藥物,并且進行至多5個周期。初步活性信號包括一些具有難治性基線癥狀的患者的類癌瘤癥狀相關癥狀的改善、一些患者的內分泌激素標志物(嗜鉻粒蛋白、胃泌素、血清素、胰高血糖素)的降低,和大多數受試者的如通過PET成像測量的腫瘤代謝活性的降低。乳腺癌患者:五名受試者在擴展期開始研究藥物。將收集生物標志物和反應信息。5.2.2用于評估向患有多形性成膠質細胞瘤或膠質肉瘤的受試者口服給予化合物2的安全性、耐受性、藥物動力學及初步功效的1A/1B期、多中心、開放標記、劑量發現研究化合物2將口服給予患有多形性成膠質細胞瘤或膠質肉瘤的受試者。將在該研究中評價化合物2在人體中的安全性和耐受性以及功效。研究將在兩個部分中進行:劑量遞增(部分A)和劑量擴展(部分B)。受試者將順序納入部分A。將通過腫瘤類型對部分B中的納入分層。該研究的主要目的是:A.確定化合物2在口服給予時的安全性和耐受性并定義NTD和MTD。B.確定化合物2的PK。該研究的次要目的是:A.當在使用化合物2治療前和過程中可用時,評價血液、皮膚和/或腫瘤活檢物/吸出物中的S6RP和/或4E-BP1的磷酸化抑制程度用于mTORC1活性并且評估AKT和/或其他相關生物標志物的磷酸化抑制程度用于mTORC2活性。B.使用pDNA-PKS2056和/或DNA損傷路徑的其他相關生物標志物評價在化合物2治療之前和過程中經UV光輻照的皮膚樣品和/或腫瘤活檢物/吸出物中的DNA-PK活性的抑制。C.提供關于化合物2的功效的信息?;衔?將以四個強度(0.25mg、1.0mg、5.0mg和10mg)可用,所述強度呈現在僅含有活性藥物成分的明膠膠囊中。膠囊將包裝于具有感應密封及兒童防護聚丙烯封閉的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。該研究的主要終點為:a)以下安全性終點:使用NCICTCAE標準第4版評價的DLT、NTD和MTD;b)PK終點:Cmax、AUC、tmax、t1/2、CL/F、Vz/F和化合物2的積聚指數。該研究的第二終點為:a)當可用時通過血液、皮膚和/或腫瘤活檢物/吸出物中的S6RP和/或4E-BP1和/或AKT和/或其他相關生物標志物的磷酸化水平變化測定的生物標志物抑制;b)當可用時通過皮膚和/或腫瘤活檢物/吸出物中的pDNA-PK和/或其他相關生物標志物的水平測定的UV-刺激DNA-PK活性的抑制;c)使用腫瘤適當反應標準,通過每種腫瘤類型的反應率測定的抗腫瘤功效。將30至60名受試者納入部分A中,設計部分A以確立初始毒性。部分B將由約100名患有預定類型的晚期實體瘤(如多形性成膠質細胞瘤)的受試者組成,以進一步評估化合物2的安全性并提供功效信息。將通過腫瘤類型和劑量水平評估腫瘤反應率。部分B群體將通過在部分A中見到的功效以及通過來自進行的臨床前研究來限定??傃芯吭O計將由篩選期(第28天至第1天)、治療和評價期(第28天QD(和/或BID)周期直至腫瘤進展、不可接受的毒性或受試者/醫師確定停止給予化合物2)和治療結束及隨訪期(治療程序在21天的最后劑量內結束;在最后劑量后隨訪28天用于最終安全性評估)構成。受試者將在第1個周期第1天時開始化合物2QD或BID給藥(或其他適合方案),并在28天的周期中接受每日治療。當存在腫瘤進展跡象時,可停止化合物2,但只要研究者認為受試者可以獲益,則其可以繼續接受研究藥物。當存在不可接受的毒性或受試者決定從研究中退出時,則停止化合物2給予?;衔?將每天一次或兩次(或其他適合的給藥方案)口服給予,在各周期之間無休息期。每個QD劑量將在早晨與至少200mL水一起服用,其中受試者已禁食過夜(最少6小時)。將食物攝入延遲到在家服用化合物2的各天給藥后至少90分鐘。在臨床隨訪日,將在完成了任何給藥前測試后在診所給予早晨化合物2劑量。在所有空腹測試已完成后、但決不早于給藥后90分鐘(在第15天給藥后3小時)服用食物。對于接受化合物2QD的受試者,在麻煩相關的GI癥狀、疲勞或其他癥狀持續超出第一個周期末的情況下,給藥可以移至改日晚些時候,只要受試者可以在化合物2給予和最后食物攝入之間保持3小時間隔,且在攝取其他食物之前維持90分鐘的延遲。如果已在單一天延遲給藥,則化合物2可以晚至多12個小時服用;否則應省略該劑量。最初將以QD方案給予化合物2。在較低劑量的安全性數據檢查令人滿意后,以遞增的方式給予劑量。在第一劑量給予最后一個受試者后,在劑量遞增之間將有最少28天。在每個同期群組中,使納入交錯,以使每個受試者在第1周期第1天之間有最少24小時,以評價初始毒性?;衔?的每個周期持續28天并且在各周期之間沒有休息期。當有疾病進展的跡象時,受試者可以停止,但只要受試者如研究者判斷可以從治療中獲益,則其可以繼續接受化合物2。當存在不可接受的毒性或受試者決定從研究中退出時,則停止化合物2給予。在部分A中,受試者的同期群組最初將接受QD遞增劑量的化合物2以測量PK并確定MTD。在部分A中,0.5mgQD是化合物2的起始劑量。改良的加速滴定設計(Simon,R.,Freidlin,B.,Rubinstein,L.等人.AcceleratedtitrationdesignsforPhaseIclinical.trialsinoncology,JNatCancInstitute1997;.89,(15):1138-1147)將用于確立初始毒性。在加速期期間,一名受試者的初始同期群組將以100%的劑量增量給予化合物2,直到出現疑似藥物相關的第一周期2級或更高毒性的第一情況,加速期在該點將停止且該特定的同期群組將擴展至總共6名受試者。隨后,將開始約50%增量基每個同期群組6名受試者的標準遞增給藥時程,以確立NTD和MTD。如果必要,還可以基于毒性、PK/PD結果或腫瘤活檢發現來評價更小的增量和在劑量同期群組內的另外的受試者?;趤碜猿跏紕┝客谌航M的中期PK和PD結果,還將在部分A中評價每日兩次(BID)給藥方案。這將在6名受試者的同期群組中以等于或低于已顯示可耐受的總每日劑量水平開始,但所述劑量水平分成間隔約12小時給予的兩個相等劑量。此后,QD和BID給藥同期群組的劑量遞增可以獨立地發生。也可以考慮與每日給藥相當或比每日給藥更低的劑量強度的間歇給藥時程以用于評價。如果劑量同期群組中的6名可評估受試者中的2名或更多名在第一個周期經歷DLT,則該劑量將視為非耐受。當定義NTD時,將停止劑量遞增。MTD將定義為在NTD以下測試的最后劑量,其中在第一個周期期間6名可評價受試者中的0或1名經歷DLT??赡苄枰虚g劑量(即,在NTD和NTD之前的最后劑量水平之間的劑量)或在任意劑量同期群組內的另外的受試者以更加精確地測定MTD,如果出現的PK-PD結果表明替代方案是適當的,則可能需要所述替代方案。在部分B中,受試者可以基于來自部分A的安全性、PK和PD數據以MTD和/或更低的劑量水平,以QD或BID方案開始化合物2。在部分B中,將評價約100名受試者在每兩個周期一次的治療后的安全性和抗腫瘤活性。將評估所有接受至少一個劑量的化合物2的受試者的安全性。在部分A中,針對劑量限制性毒性(DLT)可評價的受試者定義為這樣的受試者,所述受試者在第一個周期后的首個28天中(a)以同期群組規定劑量接受計劃的化合物2的28個劑量中的至少21個,并具有用于通過SRC進行安全性評價的足夠數據,或(b)經歷研究藥物相關的DLT。將替換給藥同期群組中的不可評價的受試者。在部分B中,腫瘤反應的功效可評價的受試者定義為接受至少一個周期的化合物2并且具有基線和至少一個基線后功效評估的受試者。在部分A和B中,在任何周期(包括第1個周期)中允許劑量降低。在部分A期間發生在第1個周期中的劑量降低將構成DLT,但將允許受試者在降低的劑量下繼續研究藥物。將使用美國國立癌癥研究院不良事件通用術語標準(NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,NCICTCAE)第4版,2009來對AE分等級。當顯示劑量降低時,將選擇將在QD或BID時程上的下一個較低的劑量水平。對于BID,將選擇在10mgBID、8mgBID和4mgBID的起始劑量以下的劑量降低。允許兩個劑量降低。另外的PK評價可以在改變的劑量水平下進行,以使用替代劑量表征受試者內的PK分布圖。在部分A中,在第1個周期中不允許受試者內劑量遞增超過最初分配給受試者的劑量。在第1個周期以外繼續服用化合物2的那些可以使劑量水平增加,只要供選擇的劑量已顯示被該研究中的其他受試者的至少一個同期群組良好地耐受。在該情況中,可進行在更高劑量水平下的另外的PK評價。在部分B中,不允許超過MTD的劑量遞增。在下文中,根據需要或如果適用,統計分析將通過研究階段、劑量水平、給藥方案和腫瘤同期群組進行。研究群體定義如下:(a)意圖治療(ITT)的群體–服用至少一個劑量的化合物2的所有受試者;(b)安全性群體–服用至少一個劑量的化合物2的所有受試者,其與用于該研究的ITT群體相同;(c)功效可評價(EE)群體–滿足合格標準、完成至少一個周期的化合物2且具有基線和至少一個有效的基線后功效評估的所有ITT受試者。當最多達20名可評價受試者已納入每個腫瘤類型和劑量水平/方案時,將縮減受試者納入。在部分B中,總體上,樣品大小不是基于統計計算,而是基于傳統上用于該類的1期研究的臨床經驗和實際考慮。部分B部分中的所有功效可評價的受試者將入選以用于功效分析。一旦所有受試者已從研究中退出或完成6個周期,將通過每個腫瘤類型分析功效。反應率的雙邊95%置信區間將由腫瘤類型提供。將提供在部分A部分期間顯示完全或部分緩解的所有受試者的逐例描述??鼓[瘤活性的其它跡象的描述性分析將基于臨床、射線照相和功效的生物評估提供。所有經治療的受試者將入選用于功效分析。使用切除后MRI掃描作為基線,使用RANO標準,基于研究者的評估,主要功效變量為腫瘤反應。鑒于在評估搶救手術后的腫瘤反應的困難性,GBM的主要功效終點將為從第1天起6個月時無進展的受試者相對于GBM類型中的功效可評價受試者的比例。將使用類別變量的頻率列表或連續變量的描述性統計來總結其它輔助功效變量,包括CTC評估。對于該方案的劑量遞增和劑量擴展部分,納入標準為:(a)在進行任何研究相關評估/程序之前,理解且自愿簽署知情同意文件;(b)18歲或以上、患有組織學上或細胞學上證實的多形性成膠質細胞瘤或膠質肉瘤的男性和女性,包括已對標準抗癌治療有進展(或不能耐受)或無其他常規治療的受試者;(c)同意篩選腫瘤活檢(部分A是任選的;部分B是強制性的,除了如針對以下個別腫瘤類型規定的);(d)ECOGPS為0或1;(e)以下實驗室值:(1)絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1.5×109/L;(2)血紅蛋白(Hgb)≥9g/dl;(3)血小板(plt)≥100×109/L;(4)鉀在正常限度內或可以用補充物校正;(5)AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5x正常值上限(ULN)或如存在肝腫瘤則≤5.0xULN;(6)血清總膽紅素≤1.5xULN或如果存在肝腫瘤則≤2xULN;(7)血清肌酸酐≤1.5xULN或24-小時清除率≥50mL/min;和(8)在具有生育可能性的女性中在開始研究處理之前72小時內血清或尿妊娠試驗陰性;和(f)能遵守研究隨訪時程和其他方案要求。對于該方案的劑量擴展部分(部分B),納入標準為:(a)同意檢索經福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的存檔腫瘤組織(腫瘤塊或切片/固定樣品)的受試者;和(b)除了WHOIV級少突星形細胞瘤以外的組織學上證實的多形性成膠質細胞瘤或膠質肉瘤(在治療前已接受放射和/或化學治療,在第1天之前放射完成>12周;在第15±7天計劃搶救手術腫瘤切除,預期產生≥300mg腫瘤組織。不需要篩選腫瘤活檢;除非評估和計劃切除區域在先前植入的區域外,否則無在前或計劃的晶片植入;除非評估和計劃切除區域在先前處理的區域外,否則無在前的間質內近距離治療或立體定位放射手術;在第1天前的14天內無酶誘導抗癲癇藥物(EIAED),如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮;和能經受重復磁共振成像(MRI)掃描)。對于該方案的劑量遞增和劑量擴展部分,排除標準為:(a)癥狀中樞神經系統轉移;(b)已知急性或慢性胰腺炎;(c)任何外周神經病≥NCICTCAE2級;(d)盡管進行醫學管理但持續腹瀉或吸收障礙仍≥NCICTCAE2級。吞咽能力受損;(e)受損的心臟功能或臨床上重大的心臟疾??;(f)在積極治療時的糖尿??;(g)可導致不可接受的安全性風險或損害方案的順應性的其它并發的嚴重和/或不可控制的伴隨醫學病癥(例如,活性或不可控制的感染);(h)在開始研究藥物之前,先前的全身性癌引導治療或研究模式≤5個半衰期或4周中較短者,或未從該治療的副作用恢復的受試者;(i)在開始研究藥物之前經歷大手術≤2周或未從該治療的副作用恢復者;(j)懷孕或母乳喂養;(k)具有生殖潛力但不采用兩種節育形式的成人;(l)已知HIV感染;(m)已知的慢性肝炎B或C病毒(HBV/HCV)感染,除非這是在患有HCC的受試者中的共患??;(n)阻止受試者參與研究的任何顯著的醫學病癥、實驗室異?;蚓窦膊?,包括吞咽膠囊無能;(o)使受試者在參與研究時處于不可接受的風險中的任何病癥,包括實驗室異常的存在;(p)使解釋來自研究的數據的能力混淆的任何病癥;或(q)患者正針對其接受治療的并發的活性第二惡性腫瘤,排除非黑素瘤皮膚癌或宮頸原位癌。對于該方案的劑量擴展部分(部分B),排除標準為:使用靶向mTOR復合物(雙重TORC1+TORC2抑制劑)和/或PI3K/AKT路徑兩者進行先前治療。然而,在該研究的兩個部分中均允許使用分離的TORC1抑制劑(例如,雷帕霉素類似物)進行先前治療。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將顯示陽性腫瘤反應,如抑制腫瘤生長或減小腫瘤尺寸。在某些實施方式中,經歷本文提供的臨床方案的患者將在關于高級神經膠質瘤的反應標準的神經腫瘤反應評估(RANO)工作組中顯示改善?;衔?對紫外線B刺激的人類皮膚的作用.在UV輻照人類皮膚后,在化合物2治療之前及過程中,通過評估DNA-PKS2056的磷酸化狀態來評價化合物2對DNA-PK的抑制作用。在篩選過程中針對每個受試者測定最小紅斑劑量(MED)。為了測定MED,每個受試者在其臀部上的6個區域接受UV輻照。在每個區域上的UV劑量自先前劑量起逐漸增加。起始UV劑量根據Fitzpatrick分類取決于受試者的皮膚類型。UV輻照的光譜為UV光B光譜(UVB)。MED測定在UVB暴露后約22至24小時進行。在篩選過程中,且在MED測定后,受試者在臀部上的一個位點接受2XMEDUV劑量。采集兩份沖壓活檢物(約4mm直徑×0.8mm深度),一份來自UV輻照的位點且一份來自鄰近非UV輻照的皮膚。沖壓活檢物在UV暴露后4小時(±15分鐘)采集。在第1個周期第15天至22天,受試者在相對的臀部上的位點接受2XMEDUV劑量。采集兩份沖壓活檢物(約4mm直徑×0.8mm深度),一份來自UV輻照的位點且一份來自鄰近非UV輻照的皮膚。沖壓活檢物在UV暴露后4小時(±15分鐘)及化合物2給藥后2小時(±15分鐘)采集。所有皮膚樣品立即置入10%福爾馬林中,固定24小時,并隨后轉移至70%乙醇中。樣本在48-72小時內包埋在石蠟中。使用IHC分析,針對磷酸化DNA-PK分析來自活檢物的皮膚樣本。使用核算法,使用自動化系統(即,Aperio),使用主觀分級量表和/或客觀得分百分比和強度的組合來定量磷酸化DNA-PK以評價染色。UV暴露設備:DermaPalUV單元(由Daavlin制造)使用FS熒光日光燈并且暴露通過嵌入式數字計時器調節。調節DermaPal以在燈泡上方放置12oz泡沫聚苯乙烯咖啡杯,其因此成為建立所有暴露距離并防止不希望的暴露的裝置。提供由六級中性密度濾光片組成的獨立裝置來提供分級系列的UV劑量以確立每個患者的MED。kodacel濾光片與該裝置聯合使用。已引用許多參考文獻,其公開內容以全文引用方式并入本文中。本文公開的實施方式的范圍不受實施例中公開的具體實施方式的限制,所述具體實施方式旨在作為所公開的實施方式的數個方面的說明,且本發明包括功能上等價的任何實施方式。事實上,除本文中顯示和描述的修改外,本文公開的實施方式的各種修改對本領域技術人員將是顯而易見的,且旨在落入所附權利要求的范圍內。當前第1頁1 2 3 
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